91832-40-5 / 頭孢地尼的作用機制是什么

【概述】

頭孢地尼(cefdinir)是第三代口服廣譜頭孢菌素,對很多革蘭陽性和革蘭陰性需氧菌如肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌及卡他莫拉菌等都有良好的抗菌活性。頭孢地尼適用于金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、淋球菌、大腸桿菌、克雷白菌等引起的感染。用于治療社區獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性發作(AECB)、急性上頜竇炎、咽喉炎、扁桃腺炎、急性中耳炎、皮膚和軟組織感染等,成人和兒童均有效。

【理化性質】

頭孢地尼為白色至淺黃色的結晶性粉末,無味或略有輕微異味,略溶于0.1mol·L- 1的磷酸鹽緩沖液(pH 7.0),難溶于水、甲醇、乙醚。

【作用機制】

與其他β-內酰胺類抗生素一樣,頭孢地尼與青霉素結合蛋白(PBP)結合,使細菌細胞壁變厚,在隔膜形成部位發生水解并最終導致細菌死亡。頭孢地尼可與金黃色葡萄球菌123-1-2及209PJC-1的PBP1、2、3及4結合;與大腸埃希菌NIHJJC-2及K12的PBP1A、1B、2及4結合;與流感嗜血桿菌7018的PBP的1A、1B、3A、3B、4及6結合。另外,它還可抑制1型有毛緣的大腸桿菌對尿道上皮細胞的粘附作用。頭孢地尼對TEM-1、TEM-2、TEM-6、TEM-7、TEM-9、TEM-10、CAZ-2、SHV-1、HMS-1、OXA-1、OXA-2`OXA-3及P99typela等13種常見β-內酰胺酶穩定,不被這些酶水解破壞。但對TEM-3、TEM-4、TEM-5、PPSE-2、P99typelc、PC-2、SHV-2、SHV-3、SHV-4、SHV-5、MMEN-1、K-1、CARB-1、CARB-2、CARB-3、OXA-4等β-內酰胺酶敏感,易被其水解破壞。

頭孢地尼對甲氧西林敏感葡萄球菌屬及鏈球菌A、B、C及G群有相當有效的抗菌活性,對大多數腸桿菌屬、奈瑟菌屬、嗜血桿菌屬及莫拉菌屬有良好的抗菌作用,但對不動桿菌屬、博德特菌屬和假單孢菌屬的抗菌作用較弱,對腸球菌屬、李斯特菌屬、軍團菌、厭氧菌如擬桿菌屬及芽孢桿菌屬無效。

【抗菌活性】

頭孢地尼對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)的抗菌活性與頭孢唑林、頭孢呋辛、苯唑西林、萬古霉素、阿米卡星、左氧氟沙星及司氟沙星相似,較頭孢他定強,對MSSA的MIC90分別為1、1、4、2、1、4、0.25～0.25mg/L,細菌敏感率分別為97%～100%.對甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)抗菌活性也與上述7種抗生素相似,MIC90分別為0.25～2.00mg/L之間,細菌敏感率為100%(司氟沙星為88%)。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)及表皮葡萄球菌(MRSE)和腸球菌對本品耐藥,其MIC90分別為>128mg/L、8mg/L和>128mg/L,細菌敏感率分別為13%、32%和5%。

頭孢地尼對革蘭陰性菌的抗菌活性與頭孢他定相似,對大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌及奇異變形桿菌的MIC90分別為2、4、1、0.25及2mg/L,其細菌敏感率分別為85%、88%、100%、100%及88%。對部分細菌的抗菌活性較阿米卡星、左氧氟沙星及司氟沙星強。聚團腸桿菌、陰溝腸桿菌、粘質沙雷菌、醋酸鈣不動桿菌及銅綠假單孢菌對本品耐藥,其MIC90均為128mg/L。體外抗菌試驗表明[1],頭孢地尼對多種細菌具有一定的體外抗菌后效應,如肺炎球菌0.5～1.0h,化膿鏈球菌2h,金黃色葡萄球菌0.8～1.5h,表皮葡萄球菌0.5～1.8h,凝固酶陰性葡萄球菌0.4～4.1h,卡他莫拉菌0.5～1.0h,大腸桿菌0.5～0.7h。

【藥代動力學】

頭孢地尼膠囊口服后達峰值時間(Tmax)約2～4h。口服300mg后的生物利用度約為21%。成人及6～12歲兒童的分布容積分別為(0.65±0.20)L/kg和(0.67±0.38)L/kg。血漿蛋白結合率約60%～70%。口服300～600mg后水泡液中的平均藥物濃度分別為0.65～1.10mg/L,成人扁桃體手術患者服用300～600mg,4h后,扁桃體中的平均藥物濃度分別為0.25mg/L和0.36mg,約為血藥濃度的24%。上頜竇與篩骨竇及支氣管黏膜中的濃度分別為<0.21mg/L和0.21mg/L及0.78mg/L和1.14mg/L,分別為血藥濃度的16%和35%。14例急性中耳炎患者單劑口服7mg/kg和14mg/kg,3h后中耳液中的濃度分別為0.21mg/kg和0.72mg/kg,約為血藥濃度的15%。頭孢地尼很少被代謝,主要以原形從尿中排出,消除t1/2約為1.7h。腎功能正常的健康志愿者服用300～600mg后的腎清除率為(2.0±1.0)ml?min-1?kg-1,總清除率分別為(11.6±6.0)和(15.5±5.4)ml?min-1?kg-1。腎功能不全者清除率降低。

【制備方法】

1.氧-乙酰基頭孢地尼（3）的制備 向500mL反應瓶中依次加入40g四氫呋喃和30g水，50g（0.221mol）7-AVNA和105g（0.275mol）氧-乙酰基頭孢地尼側鏈活性酯，保溫10℃，攪拌，3~4h內滴加67g（0.175mol，11.7%）氫氧化鈉溶液。控制體系pH值在8.0～9.0，反應4～7h。取樣7-AVA殘留<1.0%，終止反應。加入120g乙酸丁酯和50g水。向所得水相中加入100g乙酸丁酯，攪拌后靜置分層。分出的水相用于下一步反應。

2.化合物2的制備 將上步所得到的水相轉到500mL四口反應瓶中，攪拌，控溫在5～10℃，滴加碳酸銨水溶液［（20g，0.208mol）碳酸銨和150g水］。滴加完畢后，加入50g（0.362mol）碳酸鉀，攪拌反應4h析出2，過濾，得165g2。

3.頭孢地尼（1）的制備 在2000mL四口反應瓶中加入上述165g2，1000g水，攪拌溶液后加入5g活性炭，10g焦亞硫酸鈉，攪拌脫色30min。過濾，并用50g水洗滌濾餅，收集濾液。將濾液轉到另外2000mL反應瓶中，加入150g丙酮，攪拌，升溫至35±2℃，攪拌。緩慢滴加1.0mol／L鹽酸調節pH至4.5后，加入3g頭孢地尼晶種，養晶30min。繼續滴加稀鹽酸調節pH至2.5，5℃以下保溫30min。抽濾，用100g冰水洗濾餅減壓干燥，得77.5g頭孢地尼（1）濕品（含3g晶種頭孢地尼）。

圖1為頭孢地尼的合成路線

【臨床應用】　

頭孢地尼主要用于敏感菌引起的成人和兒童的社區獲得性肺炎、慢性支氣管炎急性加重、急性上頷竇炎、咽扁桃體炎、急性中耳炎和單純性皮膚和其他的感染。 1.治療社區獲得性肺炎 2.治療慢性支氣管炎急性加重 3.治療急性中耳炎 4.治療由β-溶血性鏈球菌引起的咽扁桃體炎 5.治療呼吸系統、泌尿系統和皮膚軟組織感染。

【不良反應】

5093例(美國3841例,其他1252例)成人和青少年按推薦劑量600mg/d使用,多數不良事件是輕微的并且是自限性的,無死亡或致殘疾病例發生。5093例中因可能或直接與服用頭孢地尼相關的不良事件而停藥者共147例(3%),停藥的主要原因是胃腸道功能紊亂,常見的如腹瀉與惡心。由于皮疹而停藥者有0.4%(19/5093)。在美國的3841例中不良事件的發生率為:腹瀉15%、陰道念珠菌病4%、惡心3%、上腹疼痛及陰道炎均為1%。其他0.1%～1.0%者有皮疹、消化不良、胃腸氣脹、嘔吐、大便異常、便秘、厭食、口干、頭暈、無力、失眠、嗜睡、白帶異常、念珠菌病、瘙癢等。實驗室檢查方面,尿白細胞及尿蛋白升高各2%,γ-谷氨酰轉移酶升高及淋巴細胞下降各1%。

【藥物相互作用】

鎂鋁氫氧化物抗酸劑可使頭孢地尼的生物利用度降低38%(根據Cmax數椐)和44%(根據AUC數椐)。因此,為避免兩藥的相互作用,二者的服藥時間需間隔2 h。鐵劑也可使頭孢地尼膠囊的生物利用度明顯下降。

【主要參考資料】

[1]顧學章,茆亦一.頭孢地尼的臨床應用[J].中國新藥與臨床雜志,2003(12):754-756.

[2]傅得興.頭孢地尼的藥理及臨床應用[J].中國全科醫學,2004(17):1252-1254.

[3]厲昆,祝方猛,吳興,陳治,馬向紅.一種頭孢地尼合成的改進[J].精細化工中間體,2015,45(04):39-41+48.