5786-21-0 / 氯氮平的藥理學

氯氮平（Clozapine）為一種非典型抗精神病藥物。主要用于治療其他精神科藥物治療無效的精神分裂癥。精神分裂癥及分裂情感性障礙用藥可能會增加自殺的機會。本品藥效較其他典型抗精神病藥物為強，因此可用于治療對于其他藥物產生抗性的患者。

氯氮平于1958年首次合成，并于1972年開始上市，為第一種典型抗精神病藥物。本品列名于世界衛生組織基本藥物標準清單之中，為基礎公衛體系必備藥物之一。本品屬于通用名藥物。在2014年，其每日劑量于發展中國家的批發價約介于0.05和2.10美金之間。

醫療用途

氯氮平是一種第二代抗精神病藥物。它主要用于治療對其他抗精神病藥物無反應或不能容忍的患者。 這意味著他們沒有對至少兩種不同的抗精神病藥物有令人滿意的反應。 它能比第一代抗精神病藥物更有效地減少精神分裂癥的癥狀。它對那些對其他藥物反應不佳的患者有更明顯的效果。

在一項2013年的研究中，比較了15種抗精神病藥物治療精神分裂癥癥狀的有效度，氯氮平排名第一，并且表現出非常高的療效。 它比氨磺必利（排名第二）有效25％，比奧氮平（排名第三）有效33％，有效程度是氟哌啶醇，喹硫平和阿立哌唑的兩倍。

然而，氯氮平的作用并非（至少在短期內）反映在整體的衡量標準中，例如能力離開醫院和保持就業?；颊邚桶l率是低的，患者可接受性亦較其他抗精神病藥物好。 有一些證據表明氯氮平可能會降低精神分裂癥患者濫用藥物的傾向。

它在同時治療患有精神分裂癥和帕金森氏癥的患者上，比其他抗精神病藥物更有效。

氯氮平不建議用于治療老人認知障礙的行為問題。

藥理學

氯氮平是5-羥色胺受體5-HT2A亞基的拮抗劑，推測可改善抑郁，焦慮和與精神分裂癥相關的負面認知癥狀。

氯氮平可通過促進GABAB受體和GABAB的結合作用而充當GABAB受體的調節劑，從而增加兩者親和力。透過X射線晶體結構和分子對接的分析得知，Clozapine占據非常接近GABA結合位點的位置。同時在分子建模中，Clozapine也可在激動劑結合位點或與其緊鄰的位點直接結合GABAB受體。

氯氮平誘導星形膠質細胞釋放谷氨酸和D-絲氨酸，這是NMDA受體甘氨酸位點的激動劑，并減少星形膠質細胞谷氨酸轉運蛋白的表達。 這些直接作用也存在于不含神經元的星形膠質細胞培養物中。 氯氮平可預防由NMDA受體拮抗劑引起的NMDA受體表達受損。

藥物動力學

口服給藥后，氯氮平幾乎完全被吸收，但由于首過效應，口服生物利用度僅為60-70％。 口服給藥后達到最高濃度的時間約為2小時30分鐘，食物似乎不影響氯氮平的生物利用度。 氯氮平的生物半衰期在穩態條件下約為14小時（隨每日劑量而變化）。

氯氮平在肝臟中通過細胞色素P450系統廣泛代謝為適合在尿液和糞便中消除的極性代謝物。 主要代謝產物諾氯氮平（去甲基氯氮平）具有藥理學活性。 細胞色素P450同工酶1A2主要負責氯氮平代謝，但2C，2D6,2E1和3A3/4似乎也起作用。誘導（如:香煙煙霧）或抑制（例如茶堿，環丙沙星，氟伏沙明）CYP1A2的藥物可分別增加或減少氯氮平的代謝。 例如，吸煙引起的新陳代謝誘導與非吸煙者相比，吸煙者需要高達兩倍的氯氮平劑量才能達到相同的血漿濃度[56]。

氯氮平和去甲氯苯胺（去甲基 - 氯氮平）的血漿水平也可以監測，盡管它們顯示出顯著的變異程度，并且在女性中更高并且隨著年齡的增長而增加[57]。 監測氯氮平和去甲氯平的血漿水平已被證明可用于評估藥物依從性，代謝狀態，預防毒性和改善劑量[56]。