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氯氮平（clozapine）有一段復雜的歷史——曾被譽為“近乎奇跡之藥”，也曾被譴責為“奪命之藥”。在這一背景下，FDA詳細審查了氯氮平的處方及監測指南，為精神科醫生提供了重溫這一可能潛在改變患者人生的治療手段的機會。氯氮平仍然是精神科領域療效與臨床應用情況最不匹配的藥物之一——盡管有大量證據表明氯氮平的療效和有效性出眾，但合理應用明顯不足。在世界上大多數國家，只有不到四分之一的難治性精神分裂癥患者接受過氯氮平的治療。
如今，氯氮平只用于治療難治性精神分裂癥。它是治療難治性精神分裂癥陽性癥狀最有效的抗精神病藥。此外，氯氮平可顯著減少住院天數，大量的Meta分析發現，與3年前相比，開始使用氯氮平后一年內的住院天數減少了34.4天(95% CI為-68.2至- 0.6)。在死亡率方面，一項薈萃分析發現，與服用其他抗精神病藥物的患者相比，持續服用氯氮平患者的死亡率為0.56(95% CI 0.36-0.85)。當與氯氮平的潛在使用者和他們的家人交談時，死亡率的降低總是最令人感興趣的。
預防自殺：精神分裂癥病人的終生自殺企圖率為50%，完成自殺率為10%。氯氮平是預防精神分裂癥自殺的首選藥物。
氯氮平使用率不高的主要障礙來自于精神科醫師對藥物不良反應的恐懼，擔心自己缺乏氯氮平處方經驗以及缺乏專家建議。Rubio和Kane的論文有望重新點燃這場辯論，并讓精神科醫生對氯氮平的質量和安全性充滿信心。
美國精神病學協會發布了（2020）一個新的循證的治療精神分裂癥的實踐指南。該指南強調了氯氮平的作用，并推薦氯氮平用于難治性精神分裂癥患者和有自殺風險的患者。無論其他療法如何，也建議氯氮平用于有“重大”攻擊行為風險的患者。Keepers博士說：“在美國和其他一些國家，氯氮平在治療精神分裂癥方面沒有得到充分利用，但對于那些對其他抗精神病藥物沒有反應的患者來說，它是一種非常重要的治療方法。”“有了這個建議，我們希望更多的患者能夠接受藥物治療并從中受益。”
此外，“如果他們喜歡這樣的治療，或者他們有依從性差或不確定的依從性史”，則患者應該接受長效注射抗精神病藥物的治療(證據級別，2B)。該指南的制定者“正在向有需要的人推薦長效注射藥物，而不僅僅是那些先前依從性差的人，這是至關重要的一步，”邁阿密大學心理學部門主任 Harvey博士說。
總之，精神科醫師需要重新認識氯氮平，認認真真的溫習和實踐氯氮平治療精神障礙的知識。
氯氮平（clozapine）又稱8-氯-11(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜?，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮雜?;氯扎平。分子式為C18H19ClN4，常溫下為淡黃色結晶性粉末，無臭，無味，在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在水中幾乎不溶，對精神分裂癥的陽性或陰性癥狀產生較好的療效。
氯氮平(clozapine)屬二苯二氮?類抗精神病藥（同類藥還有奧氮平、喹硫平）,是一種非經典神經阻滯劑,1960年首先于瑞士合成,之后,Bente等根據化學結構篩選精神藥物時發現具有三環類結構的氯氮平既沒有抗抑郁作用,也沒有錐體外系作用。
在中樞神經系統（CNS）中，突觸傳遞最重要的方式是神經化學傳遞。神經遞質由突觸前膜釋放后立即與相應的突觸后膜受體結合，產生突觸去極化電位或超極化電位，導致突觸后神經興奮性升高或降低。
神經遞質的作用可通過兩個途徑中止：一是再回收抑制，即通過突觸前載體的作用將突觸間隙中多余的神經遞質回收至突觸前神經元并貯存于囊泡。
另一途徑是酶解，如以多巴胺（DA）為例，它經由位于線粒體的單胺氧化酶（MAO）和位于細胞質的兒茶酚胺鄰位甲基轉移酶（COMT）的作用被代謝和失活。
神經遞質從突觸前膜到突觸間隙是由突觸小泡完成的，運輸方式是胞吐。神經遞質從突觸間隙到突觸后膜是協助擴散，然后和特異性受體結合，引發后膜電位發生變化。
PET（正電子發射斷層掃描）研究提示，當D2受體的占有率在60%~70%時就可能獲得抗精神病效果，高于此水平則與錐體外系運動障礙有關（Kapur，1999）
圖2. 不同情感的化學物質基礎
Ki抑制常數（inhibition constant），反映的是抑制劑對靶標的抑制強度，這個值越小說明抑制能力越強，抗精神病藥物的受體抑制常數與服用劑量相關。
氯氮平具有多受體阻斷作用。早期的研究（1995年）認為氯氮平阻滯D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、α1和H1等9種受體有關；隨后研究（2000年）顯示氯氮平阻滯至少14種受體，除上述9種受體外，還有D3、5-HT1A、5-HT6、5-HT7、α2。新的研究顯示氯氮平還對M4、D5受體具有阻滯作用。
圖3氯氮平的受體結構圖（甚至有人認為氯氮平是臟藥，因為作用機制繁雜）
①氯氮平與中樞神經系統的多種受體結合，發揮阻滯作用，具有以下五個特點:
?氯氮平與多巴胺D2受體的親和力較弱，與多巴胺D1受體的親和力較強，與D4受體也有一定的親和力。
氯氮平對D1受體的作用強，低劑量即可阻斷由D1受體激動劑SKF-77434誘發的大鼠的理毛行為。與其在基底節的效應相反，氯氮平可以增強前額皮質DA的活性，增加DA的釋放。這個作用特點可能與其臨床治療效果有關，即氯氮平逆轉精神分裂癥患者的前額皮質DA功能低下而改善患者的癥狀。微透析研究表明，長期氯氮平治療對前額皮質的DA釋放有影響，尤其是對投射到前額皮質的中腦-皮質-邊緣系統的DA。氯氮平增強前額皮質DA的釋放以及其不完全阻斷DA受體表明，氯氮平又可能是一種條件性的、選擇性的DA受體激動劑。
?氯氮平與多種5-羥色胺(5-HT)受體亞型有高度的親和力，尤其與5-HT2受體的親和力比其與D2受體的親和力高10倍。
氯氮平對中樞多種神經遞質受體有親和性。強親和性的受體包括：5-HT1c、5-HT2a、5-HT2c、5-HT6、5-HT7和多巴胺(DA)D4。中等親和性的受體包括:D1、D2、D3、D5、5-HT1a、5-HT3。目前的觀點認為,氯氮平的臨床特點與其強的D1、D4、5-HT2和相對弱的D2受體親和性，以及氯氮平對中樞作用的部位的選擇性有關。
?氯氮平還與α1受體和α2受體有較高的親和力。
氯氮平對中樞神經遞質受體有強親和性的受體包括去甲腎上腺素(NE)α1和去甲腎上腺素(NE)α2。
?氯氮平還與M1受體和H1受體有較高的親和力。
氯氮平對中樞神經遞質受體有強親和性的受體包括乙酰膽堿(Ach)M1、H1(組胺)受體。
?氯氮平對谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受體沒有親和性。
氯氮平對谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受體和sigma-位點沒有親和性,但對這類神經遞質有間接的影響。
興奮性氨基酸和抑制性氨基酸。目前還未發現氯氮平對谷氨酸和GABA有直接的作用,但有間接的影響。它可以通過對中樞DA和5-HT系統的影響造成腦內GABA和谷氨酸的改變。如氯氮平能增強前額皮質DA的活性。前額皮質DA的一個重要功能是增強GABA能神經元的放電頻率,尸檢曾顯示精神分裂癥患者腦內GABA能神經缺陷,可能是氯氮平通過增加皮質DA的釋放增強GABA的活性、代償GABA能的缺陷而表現出治療作用。
②氯氮平的療效機制
氯氮平這種二苯二氮?類藥其選擇性并不是很好，氯氮平對腦內5-羥色胺（5-HT2A）受體和多巴胺（D1）受體的阻滯作用較強，對多巴胺（D4）受體的也有阻滯作用，對多巴胺（D2）受體的阻滯作用較弱，從這一點上看，可以嘗試解釋其對于陽性癥狀和陰性癥狀的精神分裂癥均有效，用于治療多種類型的神經分裂癥。
氯氮平阻斷5-HT2A受體的作用，可以具有抗精神病（陽性癥狀、陰性癥狀），改善EPS、高催乳素血癥等D2拮抗導致的不良反應。
氯氮平阻斷5-HT1a受體的作用，調節激素水平、認知、焦慮和抑郁。
氯氮平阻斷5-HT2a受體的作用，增加谷氨酸的釋放，抑制多巴胺的釋放、在睡眠和幻覺方面均有調節作用。
氯氮平阻斷5-HT2c受體的作用，調節多巴胺和去甲腎上腺素的釋放、在增加體重、情緒和認知方面具有一定調節作用。
氯氮平阻斷5-HT3受體的作用，調節嘔吐。
氯氮平阻斷5-HT6受體的作用，可能參與調節神經營養因子的釋放，并調節長期記憶的形成。
氯氮平阻斷5-HT7受體的作用，與心律、睡眠和心境有關。
氯氮平阻斷D1受體的作用，可能與改善認知癥狀有關。
氯氮平阻斷D2受體的作用，改善陽性癥狀。
氯氮平阻斷D3受體的作用，改善認知功能。
氯氮平阻斷D4受體的作用，改善陽性癥狀。
氯氮平阻斷D5受體，相關作用尚未明確。
氯氮平具有明顯的非典型抗精神病藥物的特點，即錐體外系癥狀的發生率極低，能有效改善精神分裂癥的陰性癥狀。
?錐體外系癥狀的發生率低，與氯氮平對D2受體的親和力較低、對5-HT2受體的親和力較高有關。經典抗精神病藥對DA2受體的親和性很強，如氟哌啶醇和氯丙嗪，與D2受體的親和力分別是氯氮平的30倍和3～8倍，所以錐體外系癥狀的發生率高。
?對陰性癥狀有效與氯氮平對5-HT2受體親和力高，以及5-HT系統對多巴胺系統的調整節作用有關。
5-HT在精神分裂癥的發病與抗精神病藥的治療機理中起重要作用。如精神分裂癥的陰性癥狀與5-HT系統功能異常有關，且5-HT與DA系統作用密切，可以抑制投射到紋狀體的DA神經元的放電和抑制紋狀體內DA的合成和釋放。5-HT的降低，可以逆轉D2受體阻斷后的僵直(catalepse)效應，Ritanserin(5-HT2/5-HT1c受體阻斷劑)可以緩解神經阻滯劑的錐體外系作用；而氟西汀由于能增強5-HT的功能，易引起錐體外系反應。許多實驗顯示，氯氮平有很強的5-HT2受體阻斷作用，這種藥理特點與氯氮平的臨床療效有關。
表2. 氯氮平與其他非典型抗精神病藥物對不同受體親和力比較(Ki):nmol/L
表3.氯氮平對中樞神經遞質的作用
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