5786-21-0 / 氯氮平的作用和用途

【概述】

氯氮平(clozapine)，化學名為8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮 ，本品作用于中樞神經系統，具有5-HT2和多巴胺D2雙重拮抗作用，是治療陰性癥狀效果最好的抗精神病藥，對難治性精神分裂癥和精神分裂癥患者暴力行為有效，能降低患者住院率，減少治療費用。

【藥理學】

1.氯氮平對中樞神經遞質受體的作用 氯氮平對中樞多種神經遞質受體有親和性。強親和性的受體包括:去甲腎上腺素(NE)α1、5-羥色胺(5-HT)1c、5-HT2a、5-HT2c、5-HT6、5-HT7和乙酰膽堿(Ach)M1、H1(組胺)及多巴胺(DA)D4。中等親和性的受體包括:D1、D2、D3、D5、5-HT1a、5-HT3。它對谷氨酸、GABA(γ-氨基丁酸)受體和sigma-位點沒有親和性,但對這類神經遞質有間接的影響[1]。目前的觀點認為,氯氮平的臨床特點與其強的D1、D4、5-HT2、α1和相對弱的D2受體親和性,以及氯氮平對中樞作用的部位的選擇性有關。

（1）DA系統 經典抗精神病藥對DA2受體的親和性很強,如氟哌啶醇和氯丙嗪,與D2受體的親和力分別是氯氮平的30倍和3～8倍。氯氮平對D1受體的作用強,低劑量即可阻斷由D1受體激動劑SKF-77434誘發的大鼠的理毛行為。 與其在基底節的效應相反,氯氮平可以增強前額皮質DA的活性,增加DA的釋放。這個作用特點可能與其臨床治療效果有關,即氯氮平逆轉精神分裂癥患者的前額皮質DA功能低下而改善患者的癥狀。微透析研究表明,長期氯氮平治療對前額皮質的DA釋放有影響,尤其是對投射到前額皮質的中腦-皮質-邊緣系統的DA。氯氮平增強前額皮質DA的釋放以及其不完全阻斷DA受體表明,氯氮平又可能是一種條件性的、選擇性的DA受體激動劑。

（2）5-HT系統 5-HT在精神分裂癥的發病與抗精神病藥的治療機理中起重要作用。如精神分裂癥的陰性癥狀與5-HT系統功能異常有關,且5-HT與DA系統作用密切,可以抑制投射到紋狀體的DA神經元的放電和抑制紋狀體內DA的合成和釋放。5-HT的降低可以逆轉D2受體阻斷后的僵直(catalepse)效應,Ritanserin(5-HT2/5-HT1c受體阻斷劑)可以緩解神經阻滯劑的錐體外系作用;而氟西汀,由于能增強5-HT的功能,易引起錐體外系反應。許多實驗顯示,氯氮平有很強的5-HT2受體阻斷作用,有人認為這種藥理特點與氯氮平的臨床療效有關。

（3）興奮性氨基酸和抑制性氨基酸 前還未發現氯氮平對谷氨酸和GABA有直接的作用,但有間接的影響。它可以通過對中樞DA和5-HT系統的影響造成腦內GABA和谷氨酸的改變。如氯氮平能增強前額皮質DA的活性[6]。前額皮質DA的一個重要功能是增強GABA能神經元的放電頻率,尸檢曾顯示精神分裂癥患者腦內GABA能神經缺陷,可能是氯氮平通過增加皮質DA的釋放增強GABA的活性、代償GABA能的缺陷而表現出治療作用。

2.氯氮平中樞作用的部位選擇性 氯氮平是一個弱DA受體拮抗劑,卻有很強的抗DA效應。它可以通過5-HT機制產生抗DA效應,是否還繼發于對其他神經遞質受體的作用,有待于進一步探討。氯氮平對皮質和邊緣系統的5-HT2、興奮性與抑制性氨基酸的受體有影響,而且對這兩個腦區的DA受體作用強于對黑質紋狀體的DA受體,即氯氮平對中樞作用有部位選擇性。

【藥代動力學】

口服易吸收,Tmax個體差異明顯,1.5-6h。血漿蛋白結合率94%。服藥100mg、Cmax為157±67ng/ml,T1/2為3.6-14.3h,作用持續24h以上。治療7-10天達穩態血藥濃度,此時劑量與血藥濃度呈線性關系。Vd7.27±2.86L/kg,在肝臟、膀胱、腎臟及肺的分布量較高。有效血藥濃度300-600ng/ml。代謝產物主要為N-去甲基及N-氧化氯氮平,活性很低。80%從糞便排泄,20%從尿排泄。

【制備方法】

1.2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸(4) 將2(154g，0.8mol)、3(132g，0.96mol)、無水碳酸鉀(176g，1.26mol)和DMF(300ml)混合，加熱至140℃攪拌反應5h。冷卻至室溫，加入水(2.5L)，攪拌1.5h。加6mol/L鹽酸(約316ml)調至pH1，過濾，濾餅用70％乙醇重結晶，干燥，得淺黃色固體4(202g，86％)。

2.2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸(5) 將4(150g，0.51mol)、活性炭(15g)、六水合三氯化鐵(5g，0.018mol)和無水乙醇(900ml)混勻，加熱至回流，滴加85％水合肼(102ml，1.78mol)，70℃反應5h。趁熱過濾，濾液濃縮，剩余物中加入2mol/L鹽酸(約50ml)調至pH4～5。抽濾，濾餅干燥，得淡黃色固體5(106g，78％)。

3.8-氯-5,10-二氫-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮(6) 將5(100g，0.38mol)、二甲苯(450ml)和多聚磷酸(2ml，0.012mol)混勻，加熱回流分水21h，冷卻至室溫，過濾，濾餅用甲苯洗滌后用正丁醇重結晶，干燥，得土黃色晶體6(76g，82％)。

4.氯氮平(1) 將苯甲醚(55ml)、甲苯(570ml)和四氯化鈦(32ml，0.29mol)加至四頸瓶中，攪拌下加入N-甲基哌嗪(126ml，1.14mol)和甲苯(72ml)的混合物，維持內溫50～55℃反應20min。加入6(70g，0.29mol)、N-甲基哌嗪(63ml，0.57mol)，加熱回流反應4h。冷卻至70℃，加入異丙醇(85ml)、硅藻土(6g)和濃氨水(78.5ml)，冷卻至室溫后過濾，用甲苯(230ml)洗滌濾餅，合并濾液及洗液，加入水(900ml)，分液，有機相用10％鹽酸(1L)萃取，向萃取液中滴入1∶1氨水(1.5L)，析出黃色固體，過濾，濾餅用水洗滌后干燥，經異丙醇重結晶，得淡黃色固體1(74g，78.1％)。

圖1為氯氮平的合成路線

【作用與用途】

非經典抗精神病藥,選擇性阻滯中腦邊緣系統DA受體,對黑質紋狀體的DA受體影響較少。對D1受體阻滯作用強,對D2受體的阻滯作用較弱,對D4受體也有拮抗作用。此外,尚有抗膽堿作用、NE能阻滯作用、交感神經阻滯作用、肌松作用和抗組胺作用。氯氮平是較強的5-HT2受體阻滯劑,故有較強的抗精神病作用而EPS較少見,也不引起僵直反應。本藥能直接抑制中腦網狀結構上行激活系統,有強效鎮靜催眠作用,用于分裂癥,對幻覺、妄想、青春型療效較好從癥狀看,除對興奮躁動、幻覺、妄想等陽性癥狀有效外,對陰性癥狀也有較好效果。由于與經典抗精神病藥阻斷DA受體的作用機理不同,對一些經典抗精神病藥療效不佳的患者,改用本藥可能有效。也可用于躁狂發作和改善頑固睡眠障礙。

【不良反應】

1.EPS少而輕。自主神經系統不良反應較多,如多汗、嗜睡、流涎、惡心、嘔吐、食欲不振、便秘、乏力。此外,可有改變、心動過速等。抗膽堿作用也可引起腸麻痹。

2.與劑量相關的不良反應,·常見的有過度鎮靜、體重增加、唾液過多、心律紊亂、體位性低血壓及發熱等。以前3種最常見,多發生在治療初期。氯氮平引起癲癰大發作的風險與劑量有關,低劑量（<300mg/d）時風險為1%,中等劑量（300-599mg/d）時為2.7%,高劑量（>599mg/d）時為4.4%。導致抽搐的風險也與增量過快有關,所以應逐步增量。

3.少見的特異性反應。與經典抗精神病藥相比有較多的患者可產生致命的粒細胞缺乏癥,該癥指粒性白細胞數少于500/mm3。盡管每周一次的血檢監測可減少威脅生命的危險,但是其危險性仍較其他抗精神病藥要高。氯氮平比其他抗精神病藥致TD的可能性要小,而且是治療TD和遲發性肌張力障礙的一種方法。本藥能產生惡性癥狀群。

【注意事項】

1.抗抑郁藥選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI類藥）,如氟西汀、帕羅西汀,丙戊酸及奈法唑酮可升高氯氮平的血漿水平。并用卡馬西平可降低WBC數,增加發生粒細胞缺乏癥的危險,故應避免。在氯氮平并用或其他精神性藥物的患者中,少數病例有呼吸或心搏驟停,因此需謹慎。

2.若患者原有數低于3500/L或己有骨髓細胞增殖障礙病史,或有氯氮平引起的粒細胞缺乏或減少的既往史,不可用氮氮平治療。

3.治療起始階段氯氮平不良反應可以很重,因此需快速增量、缺乏家庭和社會支持、病情不穩定,或者易于發生體位性低血壓或抽搐發作的患者應住院治療。使用氯氮平治療前應作WBC分類和計數；治療最初2月至少每周1次；第3-4月至少每2周1次檢查,若有任何感染跡象（如咽喉痛、發熱、虛弱無力或昏睡）要立即報告醫生,及時處理。

4.嚴重心、肝、腎疾病患者,昏迷、中毒、譫妄、低血壓、癲痛患者,有白細胞或粒細胞減少史的患者禁用。不宜并用誘發白細胞減低的藥物,如卡馬西平、磺胺類、氯霉素、氨基比林等。

【主要參考資料】

[1]張杏艷. 穴位埋線治療抗精神病藥物氯氮平副作用的機理研究[D].廣州中醫藥大學,2005.

[2]司天梅,舒良.氯氮平的藥理學研究進展[J].中華精神科雜志,1997(02):58-60.

[3]王福祥,彭振云.氯氮平的合成[J].中國醫藥工業雜志,2013,44(10):969-971.