100367-77-9 / 2-溴噻唑-4-甲酸乙酯的制備方法和應用

背景及概述^[1]

2-溴噻唑-4-甲酸乙酯是一種有機中間體，可由3-溴丙酮酸乙酯和硫脲作為起始物料通過兩步制備得到。2-溴噻唑-4-甲酸乙酯可用于制備FXa抑制劑噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物。

制備^[1]

(1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中間體1)的合成

取3-溴丙酮酸乙酯(6.0g,31mmol)，加硫脲(2.3g,31mmol,1.0eq)，于氮氣保護下120℃回流反應0.5h，薄層色譜監測至反應完全。將反應液溶于乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機層；有機層以無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到黃色的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,83.0％)。

(2)2-溴噻唑-4-甲酸乙酯(中間體2)的合成

在圓底燒瓶中，將二甲基亞砜加熱至60℃，加入NaNO₂(7.1g,102.3mmol)與上步所得的2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(4.4g,25.6mmol)，攪拌至完全溶解。將圓底燒瓶置于冰浴中，緩慢滴加含40％HBr(20.7g,102.3mmol)的二甲基亞砜溶液，于冰浴中反應0.5h。薄層色譜監測。反應結束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機層。干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，得2-溴噻唑-4-甲酸乙酯粗品。柱層析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)分離，石油醚重結晶得1.9g，收率32.0％。

應用^[1]

2-溴噻唑-4-甲酸乙酯可用于制備噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物，噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物是一種FXa抑制劑。凝血因子Xa(FXa,factorXa)位于人體內、外兩條凝血途徑的交匯點，對FXa的抑制能夠同時切斷兩條凝血途徑，因此FXa已經成為抗凝血藥物研發的一個很有吸引力抗凝血藥物靶點。合成路線如下：

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN201410268548.4噻唑-4-甲酰基哌嗪衍生物及其制備方法與應用