26046-90-2 / 3-(甲基硒基)-L-丙氨酸的制備方法

背景及概述^[1]

3-(甲基硒基)-L-丙氨酸又叫L-硒甲基硒代半胱氨酸。世界上大部分地區缺硒，我國72%的地區都屬于缺硒地區，需要補硒。然而，人們在日常膳食中獲取的硒有限，遠不能滿足人體對硒的需求，迫切需要補充硒營養強化劑來實現補硒的目的。常用的硒營養強化劑是3-(甲基硒基)-L-丙氨酸(或R-構型)，它是第21種人體必需氨基酸—L-硒代半胱氨酸的硒甲基化衍生物，它廣泛存在于黃芪、大蒜、洋蔥和椰菜等植物以及富硒酵母中，具有化學結構明確、毒性小、生物利用率高、補硒效果好等優點，不僅對多種腫瘤（如乳腺癌，前列腺癌，肝癌等）有預防作用，而且對癌癥治療有輔助作用，具有廣闊的應用前景。2002年，硒-甲基硒代半胱氨酸被美國FDA認定為最新一代硒源類飲食補充劑；2009年3-(甲基硒基)-L-丙氨酸被我國衛生部批準為新型營養強化劑（食品添加劑新品種2009年第11號公告）。

制備^[1]

一種制備3-(甲基硒基)-L-丙氨酸的方法，包括以下步驟：

（1）制備(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪：

a）酯化：在裝有電動攪拌器、回流冷凝管、溫度計及恒壓滴液漏斗的反應燒瓶中，加無水甲醇400 mL，冰浴冷卻到0℃下，開動攪拌，緩慢滴加新蒸氯化亞砜80 mL，滴加過程中體系溫度不超0℃，滴加完畢后，繼續攪拌1 h，然后加入L-絲氨酸50g（分批加入），加完后，恒溫攪拌反應45 min，再升至室溫反應1 h，然后回流3 h（TCL檢驗L-絲氨酸反應完全），減壓濃縮至小體積，邊攪拌邊加入乙酸乙酯200 mL，有白色沉淀析出，抽濾，烘干，得產品68 g（中間體1，即L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽），收率92%，m.p.159-161℃, [ɑ]_D²²=+4.5（C2.0，CH₃OH）；

b）環化：在裝有電動攪拌器、回流冷凝管的反應燒瓶中，加入甲醇500 mL，金屬鈉10 g，待鈉完全溶解后，加入62.2 g中間體1，攪拌加熱回流1 h，冷至室溫后，過濾，濾液濃縮至小體積加入甲苯500 mL，再濃縮至甲醇除去，剩余物回流12 h，停止反應，減壓蒸除溶劑得棕色油狀物，加入甲醇100 mL回流20 min，冷卻至室溫，過濾，得淡黃色固體40.6g（中間體2），收率52.3%，m.p.229.3-230.1℃，不用提純，直接用于下一步反應；

c）氯化：在裝有電動攪拌，回流冷凝管的三口燒瓶中，加入氯化亞砜300 mL，冰浴冷卻下，緩慢加入40 g步驟b）所得中間體2，攪拌均勻后，慢慢升至室溫攪拌1 h，再繼續升溫至37℃攪拌1 h，冷卻至室溫，加入無水乙醚300 mL稀釋，過濾，乙醚洗滌兩次，通風櫥中放置，待氯化亞砜揮發完后，水洗，過濾，干燥，得淡黃色3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪產品45 g，收率94.5%，m.p.241℃。

（2） 制備甲硒醇鈉：向裝有攪拌器和氮氣導氣管的三口燒瓶中，加入1000 mL甲醇和10.0 g金屬鈉，在氮氣氛圍、攪拌條件下，待鈉溶解后，加入21.0 g硼氫化鈉，混合均勻后，滴加41.2 g二甲基二硒醚，滴完后，于58~60℃下攪拌反應1 h，即得含甲硒醇鈉的反應體系；

（3）親核取代：將步驟（2）所得含甲硒醇鈉的反應體系降溫至45~50℃，加入48.0 g步驟（1）所得(3S,6S)-3,6-二氯甲基-2,5-二酮哌嗪，在攪拌條件下，加熱回流3 h，通過TLC檢測(3S,6S)-3,6-二-氯甲基-2,5-二酮哌嗪已反應完全，趁熱過濾，取濾液于0~5℃下放置12h，析出白色固體，抽濾，濾餅水洗、烘干，得粗產品57.6 g，即(3S,6S)-3,6-二甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪（無需提純）；

（4）水解：取步驟（3）所得粗產品50.0 g，加入500 mL濃度為6.0 mol/L的鹽酸中，在攪拌條件下，加熱回流3 h，通過TLC檢測(3S,6S)-3，6-二-甲硒甲基-2,5-二酮哌嗪水解完全；減壓蒸干溶劑，至游離的HCl完全除去，得到白色固體，用200 mL水溶解后，滴加吡啶調節體系pH至5.0~6.0，于0~5℃下放置12 h，過濾，濾餅水洗，再用水-乙醇（1:1）重結晶，得產品3-(甲基硒基)-L-丙氨酸45.4 g，收率為82.5%。

合成路線如下：

對步驟（4）所得產品進行物性分析及結構表征，結果如下：

m.p.179.5-180.2℃；[ɑ]_D²⁰=-14.0゜(C=1,H₂O)。

元素分析(% )，實測值：C 26.27； H 5.036； N 7.794，理論值： C 26.39； H4.98；N 7.69； ESI-MS，m/z : [M+H]+ 實測值183.9874；理論值183.9877。

IR(KBr,cm^-1)3330(N-H),3136-3020,2920(C-H),2710-2500,1623(C=O),1570,1482,1410(C-O),1380(C-H)。

¹HNMR (D₂O,300MHz),δ(ppm):4.10 (t,1H,-CH-) , 3.08 (dd, 2H,-CH2-) ,2.00(s,3H,-CH3 )；

¹³CNMR(D₂O),δ(ppm):173.4(-COOH),53.8(-CH-),25.0(-CH2-),4.53( -CH3 )；

⁷⁷SeNMR (D₂O),δ(ppm): 240.0(SeCH3 )。

參考文獻

[1] [中國發明] CN201911063801.1 一種制備(R)-硒甲基硒代半胱氨酸的方法