79669-49-1 / 2-甲基-5-溴苯甲酸

【背景及概述】^[1][2]

2-甲基-5-溴苯甲酸CAS號79669-49-1，化學式C₈H₇BrO₂N，分子量215.04400，中文別名5-溴-2-甲基苯甲酸；5-溴-2-甲基苯甲酸；熔點170ºC，沸點319.4ºC at 760 mmHg，閃點147ºC，密度1.599 g/cm3，折射率1.595。3-氨基-5-溴三氟甲苯為研制新型抗癌藥物提供良好的中間體。如果吸入2-甲基-5-溴苯甲酸，請將患者移到新鮮空氣處；如果皮膚接觸，應脫去污染的衣著，用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚，如有不適感，就醫；如果眼晴接觸，應分開眼瞼，用流動清水或生理鹽水沖洗，并立即就醫；如果食入，立即漱口，禁止催吐，應立即就醫。對保護施救者的忠告如下：將患者轉移到安全的場所，咨詢醫生，如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現場的醫生看。若泄露，小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中，用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收，并轉移至安全場所，禁止沖入下水道；若大量泄漏，構筑圍堤或挖坑收容，封閉排水管道，用泡沫覆蓋，抑制蒸發，用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內，回收或運至廢物處理場所處置。

【應用】

2-甲基-5-溴苯甲酸可作為中間體合成卡格列凈的重要2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩。卡格列凈又名坎格列凈(Canagliflozin)，商品名為Invokana，化學名為(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基-苯基)-6-(羥甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇，能將葡萄糖分解后通過腎臟排出體外的方式來降低血糖水平，臨床研究顯示卡格列凈單獨治療II型糖尿病時具有服用安全，耐受性好、有明顯的減肥效果及良好的血糖控制。2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩作為合成卡格列凈的重要中間體既可以直接作為卡格列凈的合成原料又可以制備成卡格列凈的另一個重要原料2-(5-碘-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩。其制備方法，包括如下步驟：

1）2-溴噻吩和對溴氟苯通過偶聯反應獲得2-(4-氟苯基)噻吩；反應溫度為10～70℃；溶劑選自四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、2-甲基四氫呋喃、甲苯中的一種或兩種以上的組合；所述反應時間為5～24h，催化劑選自乙酸鈷、二氯化鈷、二(乙酰丙酮)鈷、三(乙酰丙酮)鈷、乙酸鈀、二氯化鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二(乙酰丙酮)鈀、(1,5-環辛二烯)二氯化鈀、乙酸鎳、氯化鎳、雙(三苯基磷)氯化鎳的一種或兩種以上的組合。所述的溶劑優選四氫呋喃。所述的催化劑優選二(乙酰丙酮)鈀。

2）2-(4-氟苯基)噻吩與2-甲基-5-溴苯甲酸通過傅克反應獲得5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮；先由2-甲基-5-溴苯甲酸制備2-甲基-5-溴苯甲酰氯，在將2-甲基-5-溴苯甲酰氯與2-(4-氟苯基)噻吩進行傅克反應，得到化合物5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮。

3）5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮經過還原反應獲得2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩。所述的5-溴-2-甲基苯基-2-(4-氟苯基)噻吩甲酮進行還原反應得到目標化合物2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩。

【合成】

在N2氣氛下，在冰浴中將2-甲基苯甲酸（40.0g，290mmol）加入到Br₂（160mL）和鐵粉（3.20g，57.0mol）的懸浮液中。將混合物溫熱至室溫并攪拌2小時。將反應混合物倒入水中，過濾收集微紅色固體。將固體在50℃下真空干燥。將固體溶解在400mL甲醇中，然后在室溫下加入640mL 0.1N HCl水溶液。 攪拌混合物，產生白色固體。 將該固體用乙醇重結晶，得到2-甲基-5-溴苯甲酸（12.0g，19％）。1H NMR（300M Hz，CDCl 3）δ8.17（d，J = 2.1,1H），7.56（dd，J = 8.1,2.1,1H），7.15（d，J = 8.1,1H），2.59（s，3H））。

【主要參考資料】

[1] 劉烽；潘仙華；張鑫；李曉軍；趙東賢.2-(5-溴-2-甲基芐基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制備方法. CN201510287802.X ，申請日2015-05-29

[2] HADIDA RUAH, SARA S.； Miller, Mark； Zhou, Jinglan； Bear, Brian； Grootenhuis, Peter Patent: US2009/143381 A1, 2009 ； Location in patent: Page/Page column 55 ；