445-13-6 / 4-氨基-2-氯三氟甲苯的制備和應用舉例

背景及概述^[1]

4-氨基-2-氯三氟甲苯是一種醫藥中間體，可由1-溴-2-氯-4-硝基苯為原料先制備2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯，然后還原硝基得到4-氨基-2-氯三氟甲苯。

制備^[1]

步驟A、2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯的制備

將1-溴-2-氯-4-硝基苯(1.86g，7.86mmol)和CuI(0.225g，1.18mmol)在 無水DMF(50mL)中混合并用N2脫氣15分鐘。加入氟磺酰基二氟乙酸甲酯(3.53g，23.6mmol)，將混合物在80℃下加熱16小時。冷卻至室溫后，將反應混合物在乙酸乙酯(100mL)和鹽水(100mL)之間分配。用另外的乙酸乙酯(100mL)萃取水層。將合并的有機物用3×200mL鹽水洗滌，用Na2sO4干燥，濃縮并通過色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脫。

步驟B、4-氨基-2-氯三氟甲苯的制備

在室溫下，將氯化錫(II)二水合物(4.97mmol)一次性加至2-氯-4-硝基-1-三氟甲基苯(4.14mmol)在甲醇中的溶液中并將混合物攪拌16小時。將混合物真空濃縮并通過色譜法純化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至2∶3)洗脫，得到標題化合物。

應用^[2]

4-氨基-2-氯三氟甲苯可用于制備具有下述芳基酮酰胺結構的化合物，是在酶水平、細胞水平均有很好活性的小分子VEGFR-2抑制劑。VEGFR生物學功能是與配體結合后通過級聯式的磷酸化反應使信號逐級傳導和放大，引起細胞相應的生物學效應，從而誘導血管內皮細胞的分裂、增殖和遷移，增強毛細血管通透性、使血漿外滲，促成周圍血管大量形成。因此，抑制VEGFR可以阻斷腫瘤新生血管的形成和切斷腫瘤細胞的營養供應，從而間接抑制腫瘤細胞的生長。

參考文獻

[1] From PCT Int. Appl., 2004073606, 02 Sep 2004

[2] [中國發明] CN201910320368.9 芳基酮酰胺類化合物及其制備方法和用途