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93413-62-8 / 去甲文拉法辛的制備

背景及概述[1-2]

嚴重抑郁癥(majordepressivedisorder,MDD)是最常見的高發病率和高死亡率的精神疾病,目前抗憂郁藥物治療的有效率和緩解率均較低且不可預測。因此,開發療效好、不良反應輕微、服用方便的新型抗抑郁藥,將為廣大的抑郁癥病人提供更為理想的治療前景。2008-02-29美國FDA批準美國惠氏制藥公司開發的每日1次口服給藥的琥珀酸去甲文拉法辛(desvenlafaxinesuccinate,DVS)緩釋片(商品名Pristiq)上市,用于治療成人MDD。DVS是一種5-羥色胺(5-HT)-去甲腎上腺素(NE)再攝取抑制劑,是美國FDA批準治療MDD的首個SNRI文拉法辛[venlafaxine,商品名:EfexorXR(怡諾思)]的去甲基活性代謝物。

藥動學特性[1]

DVS口服吸收好,口服絕對生物利用度為80%。食物對其吸收的影響不大,分別與低、中、高脂餐同服時,只有高脂餐可使cmax增加約16%,而AUC無顯著差異。在100~600mg/d劑量范圍內,DVS單劑量口服給藥呈線性藥動學特征。單劑量口服100mgDVS,cmax為376mg/L,tmax為7.5h,AUC為6747mg·h·L-1。每日1次給藥,4~5d達穩態血藥濃度。多次給藥的藥動學仍呈線性。體外DVS與血漿蛋白結合率低,約為30%。靜脈給藥穩態分布體積(Vd)為3.4L/kg,提示藥物分布進入非血管區域。

代謝與排泄體內45%的DVS以原形藥物經尿排泄。DVS主要以葡萄糖醛酸化結合反應代謝,小部分通過CYP3A4氧化代謝。給藥劑量的約19%以葡萄糖酸苷,去甲基活性代謝產物。DVS是選擇性SNRI,通過選擇性抑制突觸前膜對5-HT和NE的再攝取,增強中樞5-HT和NE神經遞質的功能,從而發揮抗抑郁作用。臨床前嚙齒動物模型實驗表明,DVS具有抗抑郁、抗焦慮和體溫調節及抑制疼痛作用。體外DVS對許多受體無親和力,包括M膽堿受體、H1組胺受體或α1腎上腺素受體,對單胺氧化酶(MAO)亦無抑制作用。DVS不通過CYP2D6代謝途徑,有益于與通過此代謝途徑的其他藥物的聯合用藥。DVS蛋白結合率較低,藥物相互作用較少。

制備[3]

去甲文拉法辛的制備

1)4-芐氧基苯乙酸芐酯(2)的制備

將對羥基苯乙酸(39.5g,0.260mol)懸浮于N,N-二甲基甲酰胺(280mL)中,加入碳酸鉀(91.1g,0.660mol)、碘化鉀(3.8g,0.024mol)和氯化芐(74.4mL,0.590mol),95℃下攪拌3.5h。放冷,加入蒸餾水600mL,室溫下攪拌10min,過濾,30%乙醇(80mL)洗滌濾餅,濾餅干燥后得白色固體2(80.4g,收率:92.0%),mp.58.0~58.9℃,ESI-MS(m/z):333[M+H]+,355[M+Na]+,371[M+K]+。

2)4-芐氧基苯乙酸(3)的制備向2(60.0g,0.181mol)中加入20%氫氧化鉀溶液(216mL),80℃保溫攪拌1h,放冷,乙醚洗滌(80mL×3),用濃鹽酸調pH值至2.0,過濾,蒸餾水(20mL)洗滌,得白色固體3(42.3g,收率:97.0%),mp.120.0~121.2(℃文獻:mp.120)℃。ESI-MS(m/z):243[M+H]+,265[M+Na]+,281[M+K]+。

3)4-芐氧基苯乙酰氯(4)的制備向3(30.5g,0.126mol)中加入氯化亞砜(72mL),攪拌下加入N,N-二甲基甲酰胺2滴,室溫下攪拌1h,減壓蒸除過量的氯化亞砜,加入二氯甲烷(120mL),制成4的二氯甲烷溶液直接用于下一步反應。

4)N,N-二甲基-4-芐氧基苯乙酰胺(5)的制備

0℃下向15%氫氧化鈉水溶液(75.0mL)中加入二甲胺鹽酸鹽(24.0g,0.296mol),待完全溶解,緩慢滴加上步制得的4的二氯甲烷溶液,滴畢,室溫攪拌1h。分液,有機層用3%碳酸氫鈉溶液洗滌至水相pH值9.0,再用飽和食鹽水洗滌至中性,無水硫酸鈉干燥,過濾,蒸干溶劑,得白色固體5(29.6g,以3計產率:87.3%),mp.106.5~107.0(℃文獻:mp.108~110)℃。ESI-MS(m/z):270[M+H]+,292[M+Na]+,308[M+K]+。

5)N,N-二甲基-2-(1-羥基環己基)-4-芐氧基苯乙酰胺(6)的制備

將5(15.0g,0.056mol)溶于四氫呋喃(360mL)中,-78℃氮氣保護下,緩慢注入含15%正丁基鋰正己烷溶液33mL,保溫攪拌30min,緩慢滴入環己酮(6.6g,0.067mol),滴畢,保溫攪拌1h。將反應液傾入飽和氯化銨溶液中,室溫攪拌5min,分取有機層,飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,蒸干溶劑得剩余物,用異丙醇重結晶得白色固體6(10.5g,產率:51.3%),mp.148.0~148.5℃。ESI-MS(m/z):368[M+H]+,390[M+Na]+,406[M+K]+。1H-NMR(500MHz,DMSO)δ:1.03~1.86(m,10H,cyclohexyl-H),2.93~2.96[d,6H,N(CH3)2],3.49-3.71(m,1H,CH),5.03(s,2H,CH2),5.59(s,1H,OH),6.92~7.30(m,4H,ArH),7.32~7.42(m,5H,ArH)。

6)1-[2-N,N-二甲胺基-1-(4-芐氧基苯基)乙基]環己醇(7)的制備

將6(10.0g,0.027mol)溶解于四氫呋喃(100mL)中,0℃滴加1mol·L-1硼烷-四氫呋喃絡合物(136mL,0.136mol),滴畢,保溫攪拌20min后加熱回流3h,加入10%鹽酸(50mL),繼續回流3h,冷卻至10℃,用10%氫氧化鈉溶液調pH8.0,減壓蒸除四氫呋喃,加水100mL,甲苯提取(200mL×3),合并提取液,無水硫酸鈉干燥,過濾,蒸干溶劑,剩余物中加入正己烷200mL,攪拌15min,過濾得白色固體7(7.9g,產率:82.5%),mp.89.0~90.0℃。ESI-MS(m/z):354[M+H]+,376[M+Na]+,392[M+K]+。

7)去甲文拉法辛(1)的制備

將7(7.5g,0.021mol)溶解于乙醇(160mL)中,加入10%Pd/C7.5g,常壓下通入氫氣,30℃下保溫攪拌6h,濾除不溶物,蒸干溶劑得剩余物,加入正己烷(200mL),室溫下攪拌30min,過濾,用無水乙醇重結晶得白色固體1(4.9g,產率:87.0%),mp227~228(℃文獻[10]:mp.228~231)℃。元素分析(C16H25NO2)計算值):C(72.96%),H(9.57%),N(5.32%),實測值:C(72.92%),H(9.59%),N(5.34%)。

主要參考資料

[1] 抗抑郁癥新藥琥珀酸去甲文拉法辛

[2] 神經精神專業實用藥物學

[3] 去甲文拉法辛的合成

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