98446-49-2 / 2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的應用

背景及概述^[1]

2,4-二氯-5-甲氧基苯胺CAS號98446-49-2，化學式C₇H₇Cl₂NO。分子量247.06100。白色或灰白色粉末，密度1.375 g/cm3，熔點51 °C，沸點290.1ºC at 760 mmHg，閃點129.3ºC，折射率1.587。2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制備伯舒替尼中間體4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨 基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。由美國惠氏制藥公司(Wyeth Pharmaceuticals)研發的伯舒替尼(bosutinib)于 2010年9月經歐盟批準作為“孤兒藥”用于治療慢性髓性白血病(CML)。2012年9月4日，該藥又經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，商品名為Bosulif。2013年3月27日歐洲食品藥品監督管理局(EMA)批注上市，2014年09月26日日本PMDA批注上市。有研究公開了由鄰甲酸酯苯胺衍生物與腈基乙醛縮二乙醇發生縮合反應生成亞胺衍生物，該中間體在堿性條件下環合生成4-氧代-3-喹啉甲腈衍生物。該方法為目前主流制備方法之一，但產率較低，特別是制備關鍵中間體4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)的產率只有50％左右。

應用^[1]

2,4-二氯-5-甲氧基苯胺主要用于制備伯舒替尼中間體4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈。有實驗提供了一種工藝簡潔的博舒替尼制備方法，該方法通過改進反應條件有效提高了產率，相比現有技術更適用于工業化生產。具體技術方案如下：

1)以4-氯-6-甲氧基-7-羥基-3-喹啉甲腈為起始原料1，在特定非質子極性溶劑中，以冠醚為催化劑、含鉀離子堿為縛酸劑，與1-溴-3-氯丙烷反應烷基化生成4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯 丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)。起始原料1與1-溴-3-氯丙烷的摩爾比優選為1:4至1:1，最優選為1:3；反應溫度優選為20℃-60℃；該反應優選為在氮氣保護下進行；特定非質子極性溶劑選自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優選為 1-甲基-2-吡咯烷酮；催化劑選自18-冠-6醚、二苯并-18-冠-6醚和二氮-18-冠-6醚，優選為二苯并-18-冠-6-醚；縛酸劑優選為氫氧化鉀、碳酸氫鉀和碳酸鉀，最優選為碳酸鉀。

2)在吡啶鹽酸鹽存在下，4-氯-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅱ)與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺(起始原2)在特定非質子極性溶劑中發生縮合反應，得到4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)。式Ⅱ化合物與2,4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩爾比優選為1:1至1:4，最優選為2:3；反應溫度優選為60℃-120℃，最優選為80℃-110℃；該反應優選為在氮氣保護下進行；特定非質子極性溶劑選自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優選為 1-甲基-2-吡咯烷酮；

3)以碘化物為催化劑，4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-(3-氯丙氧 基)-3-喹啉甲腈(式Ⅲ)與N-甲基哌嗪在特定非質子極性溶劑中發生烷基化反應，得到博舒替尼(式Ⅰ)。式Ⅲ化合物與N-甲基哌嗪的摩爾比為1:2至1:8，最優選為1:3-1:4；反應溫度優選為60℃-120℃，最優選為80℃-110℃；該反應優選為在氮氣保護中進行；催化劑選自碘化鉀、碘化鈉、碘化鎂和碘化鋰，優選為碘化鈉；特定非質子極性溶劑選自1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和二甲基甲酰胺，優選為 1-甲基-2-吡咯烷酮。

主要參考資料

[1] CN201410546745.8一種博舒替尼的制備方法