360-03-2 / 2,3-二氟苯乙酸的制備

背景及概述^[1]

2，3-二氟苯乙酸是一種廣譜使用的醫藥中間體，也是制備新型液晶的重要原材料，市場需求大，前景廣闊。

制備^[1]

在2，3-二氟苯乙酸的合成策略中，由于其結構的特殊性，如擬在緊鄰氟原子的碳上接上一個基團，用傳統的富克反應法，所得產物的位置異構物多，不僅難以分離而且目標物并不是主產物；采用一般的親核取代反應，如以1，2，3，-三氟苯為反應主體(圖1)，一者原料價格昂貴，再者副反應所產生的異構物不易除去(須結晶多次方可得純的產品)，造成收率偏低(＜30％)，不符工業化要求(B.A.Kowalczyk，Synthesis，1411(1997))。

德國專利WO2008078350(圖2)報導的以2，3-difluoro-mandelic aid為起始物經 酯化，氯化，還原，再堿解并酸化后制備2，3-二氟苯乙酸，由于步驟繁多，造成收率偏低(44.2％)，而且起始物價格昂貴，也不適合工業化生產。

另外，日本專利：JP2004352724(也申請中國專利：CN100378062C)(圖3)提出以鄰二氟苯為起始物，在二種催化劑的存在下和正丁基鋰及2-溴乙酸乙酯作用產生2，3- 二氟苯乙酸乙酯，收率最高為77％，其后再進行皂化反應及重結晶，則所得產物之總收率降至51.92％，再者其所使用的催化劑對其反應結果影響甚大(總收率8 ％～77％)，但此催化劑[二(乙酰丙酮-2，2’-聯吡啶鎳(II)]，由于結構特殊不易買到，也不知是否可以重復套用以降低成本。如要自行制備此類有效之催化劑可能須耗費昂貴的代價，所以也不是付諸工業化最佳之途徑。

CN200910030821.9提供一種工藝流程簡單，反應條件溫和，后處理清潔簡便且產物純度高，成本低廉并適合工業化生產的制備方法。其具體步驟為：

(1)在低溫下，鄰二氟苯與有機鋰作用生成鄰二氟苯基鋰，該鄰二氟苯基鋰再與草酸脂或氯草酸酯反應，生成2，3-二氟苯乙酮酸酯；

(2)將所述的2，3-二氟苯乙酮酸酯在堿性條件下進行還原，再經酸化析出得到2，3-二氟苯乙酸，然后結晶純化。如圖5所示：

具體操作如下：

1、2，3-二氟苯乙酮酸乙酯的制備

在一個2L之三口瓶(A)中加入50g(0.438mol)之鄰二氟苯及400ml之無水THF，然后密閉充N₂，隨后降溫至-70℃并開始滴加176ml(0.440mol)之2.5M 正丁基鋰(共用時2h)，滴畢后于-65～-75℃保溫繼續攪拌2h；在此同時，于另 一個2L之三口瓶(B)中置入67.2g(0.46mol)之草酸二乙酯及100ml之無水 THF，然后密閉充N2并隨之降溫至-70℃。利用N₂將瓶(A)之物料慢慢壓入瓶(B)中(用時1h并控溫在-65～-70 ℃區間內)，之后于此溫度范圍內繼續反應1h并自然開溫至0℃(用時1h)，隨后滴加60ml，6N HCl于前述反應混合物中(用時30min，溫度開至15℃，PH 3～4)，滴加完HCl后，將此混合物繼續攪拌30min并靜置分層，將下層乳狀液水層 以80ml之乙酸乙酯萃取二次，合并有機層后直接脫溶并蒸餾純化，得2，3-二氟苯乙酮酸乙酯(淡黃色液體)：85.1g，含量：96％(HPLC)，收率：90.8％。

2、2，3-二氟苯乙酸的制備

在一個1L單口瓶中置入91g(0.425mol)之2，3-二氟苯乙酮酸乙酯并加270ml H₂O稀釋，然后滴加57.3g(0.51mol)之50％KOH并繼續攪拌1h(TLC顯示已完全轉化為鉀塩)；隨后加入90ml正己烷并攪拌30min以去除有機層雜質，將 分出之水層移至另一干凈之1L之三口瓶中，于室溫(20～25℃)下加入180mlH₂O 稀釋，然后滴加57.3g(0.51mol)之50％KOH及39.9g(0.638mol)之80％水合肼 (各用時30min，溫度～28℃)，再繼續攪拌反應1h，其后于30min內將反應溫度升至85～95℃并繼續回流反應16h。

隨后將反應系統溫度降至室溫(用時1h)并滴加230ml之6NHCL和調節 PH至1(用時30min，溫度～30℃)再繼續攪拌30min，于此同時析出大量白色固體，經過濾并以100mlH₂O洗2～3次直至濾出之水液PH 3～4，接著將白色固體抽于并放置烘箱(～85℃)烘于4h，得69.5g之2，3-二氟苯乙酸粗品，含量(HPLC)＞96％。前述粗品以甲醇和H₂O＝1∶3結晶，得類白色2，3-二氟苯乙酸純品62.53g，含量(HPLC)：99.6％，收率85.5％。

主要參考資料

[1] CN200910030821.9 2，3-二氟苯乙酸的工業制備方法