63762-79-8 / 2-氟-5-甲基苯酚的制備方法

背景及概述^[1]

2-氟-5-甲基苯酚是一種苯酚類化合物。苯酚是重要的基本有機原料，其許多下游產(chǎn)品涉及到眾多領域，主要用于制造酚醛樹脂、雙酚A和己內(nèi)酰胺。而苯酚的衍生物如鹵代酚、硝基酚、烷基酚可用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、油漆、染料、炸藥、香料等的生產(chǎn)。苯酚類化合物廣泛存在于自然界中，香料及許多天然產(chǎn)物中都含有苯酚結構。

2-氟-5-甲基苯酚也是一種氟代化合物。在芳烴化合物中引入氟原子可以顯著增加化合物的穩(wěn)定性，同時也改善其脂溶性和疏水性，促進其在生物體內(nèi)吸收與傳遞，使生理作用發(fā)生變化，所以很多含氟醫(yī)藥和農(nóng)藥在性能上相對具有用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點，這使它在新醫(yī)藥、農(nóng)藥品種中所占比例越來越高。另外含氟染料、含氟表面活性劑、含氟織物整理劑、含氟涂料等分別成為各自精細化工領域的高附加值、有發(fā)展前景的品種。正是由于碳氟鍵的特殊性，有機分子特別是芳烴中引入氟原子顯得尤為重要卻也挑戰(zhàn)重重。

制備^[1-2]

報道一、

將1mmol間甲基苯酚加入4ml的10％醋酸水溶液中，向其中加入1.5mmolSelectfluor，0.05mmol Eosin Y，室溫下12W藍光照射反應6小時，反應結束后，反應液中加入飽和NaCl水溶液，用二氯甲烷萃取，取有機層經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、減壓蒸干，即得化合物粗品。將化合物粗品進硅膠柱層析，以乙酸乙酯和石油醚的體積比為1：9的溶液為流動相，TLC跟蹤收集Rf值為0.3-0.5的洗脫液，收集得到的洗脫液經(jīng)減壓除去溶劑，干燥，得到式2-氟-5-甲基苯酚96mg(收率76％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.81–6.72(m,2H), 6.69(ddd,J＝9.9,7.6,2.3Hz,1H),5.74(s,2H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ152.45(s),150.56(s),145.46(d,J＝3.9Hz),131.51(s), 120.22(d,J＝8.8Hz),111.36(d,J＝2.8Hz),107.75(d,J＝18.4Hz). 19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-138.61(s).HRMS(ESI+):Calculated for C6H5FO2:[M+H]+129.0274，found 129.0271.

報道二、

[1]將2-溴吡啶1.57g(10.0mmol)，碘化亞銅0.10g(0.5mmol)，吡啶-2-甲酸0.124g(0.1mmol)，磷酸三鉀4.240g(20.0mmol)，3-甲基苯酚1.296g(12.0mmol),以及20ml DMSO加入100ml燒瓶里。混合物在氮氣保護下加熱至80℃反應24小時后TLC檢測反應結束，加入50ml乙酸乙酯稀釋、水洗萃取，取有機相干燥后減壓脫去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝10/1]分離提純，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得得到2-(3-甲基苯氧基)吡啶1.54g(83％收率)。

[2]在一密閉的反應容器內(nèi)加入2-(3-甲基苯氧基)吡啶(0.925g,5.0mmol)，雙(二亞芐基丙酮)鈀(143.8mg,0.25mmol)，N-氟代雙苯磺酰胺(1.89g,6.0mmol)，乙酸乙酯(30.0mL)，反應混合物在80℃攪拌反應，TLC跟蹤檢測，5h反應完全。停止反應，混合物用乙酸乙酯稀釋，過濾后減壓除去溶劑，剩余物經(jīng)柱層析[GF254硅膠；100–200目；展開劑為V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝20/1]分離提純，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得0.771g純品2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶產(chǎn)率76％。

[3]將(2-(2-氟-5-甲基-苯氧基)吡啶203mg(1.0mmol)溶解于30mL甲苯中，在氬氣保護下加入三氟甲磺酸甲酯200μL(1.75mmol),混合物在100℃下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫后減壓脫去甲苯，所得殘留物在氮氣保護下加入新鮮配制的乙醇鈉溶液18mL(由金屬鈉 0.69g(30.0mmol)溶于18mL無水乙醇中得到)，然后加熱至回流，攪拌反應1小時，所得反應液蒸除溶劑后加入30mL水，再用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，取有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥后減壓脫去溶劑，用柱層析色譜法(淋洗液配比：石油醚對乙酸乙酯體積比20：1)分離，收集含有產(chǎn)物的洗脫液，洗脫液蒸除溶劑得到2-氟-5-甲基苯酚103.3mg(氣相色譜檢測，82％收率)。

參考文獻

[1] [中國發(fā)明] CN201911158220.6 一種苯酚類化合物鄰位直接氟化的方法

[2] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權] CN201510121917.1 一種合成2-氟代苯酚化合物的方法