2466-76-4 / 奧扎格雷雜質4的制備

概述^[1]

奧扎格雷鈉(sodiumozagrel)化學名稱(E)-3-[4-(1H-咪唑-1-甲基)基]-2-丙烯酸鈉(1),是第一個血栓素合成酶(TX)抑制劑,由日本小野藥品工業株式會社于1989年以商品名Cataclot投放市場。奧扎格雷鈉能阻礙前列腺(PGH2)生成血栓素(TXA2),促使血小板所衍生的PGH2轉為內皮細胞,內皮細胞用以合成PGI2,從而改善TXA2與前列腺素PGI2的平衡異常,達到抑制血小板的聚集和擴張血管的作用。在臨床上,奧扎格雷鈉主要用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙。

奧扎格雷鈉藥物中含有的奧扎格雷雜質4是影響藥物純度的主要因素,如藥物中含有超過限量的奧扎格雷雜質4,就有可能使理化常數變動,外觀性狀產生變異,并影響藥物的穩定性。奧扎格雷雜質4增多也必然使藥物的含量偏低或活性降低,毒副作用顯著增加。

結構

制備^[2]

S1：將4-溴甲基肉桂酸甲酯和甲醇鈉按質量比為5:1的份量加入適量的甲醇中，調配成溶液；

S2：在室溫條件下攪拌2-16小時，使溶液中的混合物充分反應，得到含有奧扎格雷雜質的混合液；

S3：利用真空旋蒸法濃縮所述奧扎格雷雜質4；

S4：采用柱層析法對所述奧扎格雷雜質4進行提純處理。

為使4-溴甲基肉桂酸甲酯完全溶解，甲醇的含量盡量多些，本實施例在10份甲醇中加入1份4-溴甲基肉桂酸甲酯和0.2份甲醇鈉，從而將4-溴甲基肉桂酸甲酯調配成濃度較低的稀釋溶液，便于4-溴甲基肉桂酸甲酯與甲醇鈉發生反應。溶液混合后，4-溴甲基肉桂酸甲酯、甲醇和甲醇鈉的質量比約為5:50:1。

為了減少副反應的發生，本實施例優化了各組分的添加順序，即，先將4-溴甲基肉桂酸甲酯加入甲醇中，待充分溶解后再加入所述甲醇鈉。

然后，將溶液放到室溫環境中，并不斷攪拌，以加快反應速度。根據反應物的份量不同，約2～16小時后，得到得到含有奧扎格雷雜質4的混合液。

主要參考資料

[1]彭明強, 夏成才, 胡守瑋, 喻麗芝, & 王曉磊. (2014). 奧扎格雷聯合依達拉奉治療急性腦梗死療效觀察. 中國實用神經疾病雜志(4).

[2] 王翠. (2010). 奧扎格雷聯合疏血通治療腦梗死臨床療效觀察. 中國現代藥物應用, 4(2), 146-146.

[3] 李國圣. . 奧扎格雷聯合鎂劑治療120例偏頭痛的臨床效果分析. 中國衛生產業(4), 77.