手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
異胞嘧啶（Isocytosine)，化學(xué)名：2_氨基-4-羥基嘧啶，是設(shè)計(jì)和合成嘧啶類化合 物的關(guān)鍵中間體。近幾年，含嘧啶結(jié)構(gòu)單元的高效低毒藥物層出不窮，尤其是異胞嘧啶的骨 架存在于許多抗腫瘤藥物的分子結(jié)構(gòu)中，如阿昔洛韋(Acyclovir)、格列衛(wèi)(Gleevec)等。隨 著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，對(duì)嘧啶類藥物的需求量會(huì)越來越大，并且出口看好，但國(guó)內(nèi)在工業(yè)化生 產(chǎn)方面還有所欠缺。隨著應(yīng)用研究不斷深入，異胞嘧啶將成為倍受關(guān)注的熱點(diǎn)產(chǎn)品。如今國(guó) 內(nèi)對(duì)異胞嘧啶合成的新路徑并沒有廣泛研究，探索經(jīng)濟(jì)合理、環(huán)境友好、收率較高的合成工 藝路線，促進(jìn)異胞嘧啶的產(chǎn)業(yè)化，承接西部企業(yè)轉(zhuǎn)移，為本土企業(yè)的轉(zhuǎn)型升級(jí)，有著重要的 意義。
文章編號(hào)為1004-1656 (2012) 12-1886-03的《異胞嘧啶的合成改進(jìn)》發(fā)表于2012年 12月，作者為楊秀琴，公開了一種異胞嘧啶的合成方法，其公開的異胞嘧啶合成路徑如下：
該合成方法還存在有不足之處：其一是合成方法中使用的甲苯毒性較強(qiáng)，對(duì)人的 健康尤其是人體的皮膚、粘膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定的危害，對(duì)環(huán)境也有嚴(yán)重危害，對(duì)空 氣、水環(huán)境及水源可能造成嚴(yán)重污染，此外，根據(jù)《危險(xiǎn)化學(xué)品安全管理?xiàng)l例》和《易制毒化 學(xué)品管理?xiàng)l例》，甲苯屬于第三類易制毒化學(xué)品，因此在甲苯的來源方面限制較多；其二是 該合成方法的收率不夠理想，文章對(duì)合成方法的細(xì)節(jié)如加熱溫度等披露不夠詳細(xì)，在經(jīng)多 次試驗(yàn)后，所得最高收率為67%，沒有達(dá)到文章所說的72%的收率，且相比于國(guó)外研究中 80%以上的收率，還有一定的差距。
有鑒于此，有必要提供一種對(duì)人體、環(huán)境危害小，低成本高收率的異胞嘧啶的合成 方法
—種異胞嘧啶的合成方法，其合成路徑如下：
該合成方法包括以下步驟：
步驟a)，羥基丙烯酸乙酯鈉鹽的合成:在-5?0℃的條件下將甲酸乙酯及催化劑按 一定的摩爾比混合之后加入反應(yīng)容器中，加熱至60?100°C后，將乙酸乙酯緩慢滴加到反應(yīng) 容器中，保溫回流2?4h，得到羥基丙烯酸乙酯鈉鹽并冷卻至室溫后備用。
步驟b)，異胞啼啶的合成：向在步驟a)中制得的輕基丙稀酸乙酯鈉鹽中加入合成 異胞嘧啶所需的鹽酸胍，加無水溶劑攪拌均勻后，加熱至60?100°C，回流3?5h，冷卻至室 溫后蒸干殘留溶劑，加水溶解濃縮物后用酸將PH調(diào)節(jié)為中性，將產(chǎn)物混合液蒸干后加入有 機(jī)溶劑溶液除去氯化鈉雜質(zhì)，再將母液蒸干后用無水溶劑除去未反應(yīng)的原料得到異胞嘧啶 純品并干燥。
優(yōu)選的，步驟a)，羥基丙烯酸乙酯鈉鹽的合成中，所使用的催化劑是醇鈉或鈉，醇 鈉或鈉在使用前保存在無水干燥的環(huán)境中。
優(yōu)選的，步驟b)，異胞嘧啶的合成中，催化劑B為3A分子篩或4A分子篩;有機(jī)溶劑溶 液為甲醇溶液，甲醇溶液的濃度為90%;無水溶劑為無水甲醇、無水乙醇、無水正丁醇中的 一種或幾種，無水溶劑使用無水氯化鈣、氫化鈉、金屬鈉、3A分子篩、4A分子篩中的一種或幾 種作為除水劑除水。
優(yōu)選的，步驟a)，羥基丙烯酸乙酯鈉鹽的合成和步驟b)，異胞嘧啶的合成中，乙酸 乙酯、甲酸乙酯、催化劑和鹽酸胍的摩爾比是1.2?1.5:1:1.2?1.5:0.6?1.2。
優(yōu)選的，步驟b)，異胞嘧啶的合成中，鹽酸胍的摩爾量為理論上完全反應(yīng)后生成的 羥基丙烯酸乙酯鈉鹽的0.5?1倍。
優(yōu)選的，步驟b)，異胞嘧啶的合成中，在投入鹽酸胍之前先將鹽酸胍置于60?80°C 的環(huán)境中干燥4h?6h。
優(yōu)選的，步驟b)，異胞嘧啶的合成中，在蒸干過程中得到的甲醇可以繼續(xù)使用。
優(yōu)選的，步驟b)，異胞嘧啶合成中，調(diào)節(jié)PH值的酸為醋酸或鹽酸，醋酸或鹽酸的濃 度為1mol/L?2mol/L。
優(yōu)選的，步驟b)，異胞嘧啶的合成中，干燥異胞嘧啶的具體方法為在60?80°C的真 空干燥箱中干燥20?24h。
本發(fā)明中關(guān)于異胞嘧啶的合成方法，首先以乙酸乙酯和甲酸乙酯為原料在催化劑 的作用下反應(yīng)生成羥基丙烯酸乙酯鈉鹽，再通過羥基丙烯酸乙酯鈉鹽和鹽酸胍的反應(yīng)，制 得異胞嘧啶，期間使用的無水溶劑、有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、正丁醇，以替代對(duì)人體、環(huán)境危 害較大的甲苯。本發(fā)明方法使用的原料、催化劑及溶劑均無易制毒化學(xué)品，來源廣泛且不會(huì) 對(duì)人體、環(huán)境造成危害;此外，在羥基丙烯酸乙酯鈉鹽的合成過程中，將原料混合、添加的條 件限制在-5?0℃，可以減少副產(chǎn)物的生成，提高了異胞嘧啶的收率。
異胞嘧啶的合成，合成路徑為：
步驟a)，輕基丙稀酸乙酯鈉鹽的合成:將乙酸乙酯15mL(0.15mol)加入到50mL反應(yīng) 瓶中，加入甲醇鈉5.4g (0. 1mol)，緩慢滴加甲酸乙酯9.7mL (0.12mol)，滴加完畢，升溫至60 °C后回流2h，減壓蒸去溶劑，得黃色粉末。
步驟b)，異胞啼啶的合成：上述黃色粉末懸浮于甲苯50mL中，加入鹽酸胍11.5g (0.12mol)，回流4h，冷至室溫，加水50mL，攪拌溶清，分出水相，水相用1mo 1/L鹽酸溶液調(diào)至 pH值為7，有固體析出，過濾，乙醇淋洗，烘干，得異胞嘧啶6.9g，收率為67.1 %。
異胞嘧啶的合成:
步驟a)，羥基丙烯酸乙酯鈉鹽的合成，合成式為：
將催化劑甲醇鈉10.5g(0.194mol)、反應(yīng)物甲酸乙酯10.5ml (0.13mol)在-5?0°C 依次投入反應(yīng)釜中，攪拌均勻后，加熱至75°C保溫回流，將乙酸乙酯13.5ml (0.14mol)緩慢 滴加到反應(yīng)釜中，回流4h，冷卻至室溫，得到中間體羥基丙烯酸乙酯鈉鹽。
步驟b)，異胞嘧啶的合成，合成式為：
在上一步制得的中間體羥基丙烯酸乙酯鈉鹽中加入適量甲醇使剛好溶解，加入催 化劑3A分子篩，投入鹽酸胍8.7g (0.09mol)加熱至90 °C回流3h，冷卻至室溫，蒸干混合物中 殘留溶劑，加適量純水至混合物恰好溶解，用lmol/L的稀鹽酸調(diào)節(jié)PH至7,在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上 將液體蒸干，加入90%甲醇溶液，有氯化鈉固體析出，抽濾除去氯化鈉雜質(zhì)，母液蒸干加入 無水甲醇洗去未反應(yīng)的鹽酸胍，將得到的異胞嘧啶放置在60°C的真空干燥箱中干燥24h。得 異胞嘧啶8.3g，收率為83 %。