1122-58-3 / 4-二甲氨基吡啶

【概述】

4-二甲氨基吡啶(英文名4-dimethylamino-pyridine，簡稱DMAP)是一種高效催化劑，有反應速度快、反應條件溫和、反應收率高、溶劑選擇范圍廣、催化劑用量少等許多優點。被廣泛應用于精細化工、化學制藥、生物化工、農藥等行業。

【理化性質】

DMAP為無色結晶,熔點112～ 113℃ (乙酸乙酯或二異丙醚重結晶),易溶于甲醇、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷,1,2-二氯乙烷、丙酮、乙酸,微溶于冷的己烷、環己烷和水。 DMAP的溶液或乳劑涂在兔子皮膚上會引起壞死并嚴重灼傷兔眼的黏膜,應注意避免與皮膚接觸,如不慎觸及,可用稀酸洗滌。

【制備方法】

1.雙吡啶鹽法 該方法以吡啶和氯化亞砜為原料,先制得中間體4-(4-吡啶基)氯化吡啶鹽酸鹽,再與二甲胺(以下簡稱DMA)或二甲基甲酰胺(以下簡稱DMF)反應制得DMAP。目前,國內普遍采用該方法生產,但始終存在產率偏低、操作不便、污染大、三廢量多的缺點。其反應式如下:

圖1為雙吡啶鹽法的反應方程式

2.r-吡啶酮法 以r-吡啶酮作原料,與六甲基磷酰三胺(HMPT)在220℃下反應3～ 4h制得DMAP。該方法的主要原料r-吡啶酮的制備需由草酸二乙酯和丙酮經縮合、水解、氨化、脫羧等步驟,工藝流程復雜,總收率低。其反應式如下:

圖2為r-吡啶酮法的反應方程式

3.4-氯吡啶法 以4-氯吡啶為原料,與DMA反應制得DMAP。該工藝流程短、操作方便,但主要原料4-氯吡啶價格昂貴,來源困難。其反應式如下:

圖3為4-氯吡啶法的反應方程式

4.4-吡啶磺酸法 以4-吡啶磺酸為原料,在氯化鋅存在下,與二甲胺反應制得DMAP。該方法同樣存在原料來源困難,價格昂貴,產率低的缺點。其反應式如下:

圖4為4-吡啶磺酸法的反應方程式

5.4-苯氧基吡啶法 以4-苯氧基吡啶為原料,在HBr存在下,在200～ 210℃與二甲胺反應制得DMAP。該方法原料來源困難,反應條件苛刻,難以工業化生產。其反應式如下:

圖5為4-苯氧基吡啶法的反應方程式

6.4-三甲硅氧基吡啶法 以4-三甲硅氧基吡啶為原料,以HgCl2為催化劑,與二甲胺反應得到DMAP。該方法主要缺點是原料來源困難,催化劑污染大,難治理。其反應式如下:

圖6為4-三甲硅氧基吡啶法的反應方程式

7.4-氨基吡啶法 以4-氨基吡啶為原料,與硫酸二甲酯反應得到DMAP。該方法操作簡便,但合成收率很低,且4-氨基吡啶價格昂貴,因此,不適合工業化生產。其反應式如下:

圖7為4-氨基吡啶法的反應方程式

8.4-氰基吡啶法 以4-氰基吡啶為主要原料,首先與2-乙烯基吡啶季胺化,再與二甲胺反應,最后用堿處理得到高產率,高純度的DMAP,未反應的原料2-乙烯基吡啶在裝置中循環作用。

【應用】　

DMAP作為催化劑，可應用于下列幾類反應:

1.酰化反應 DMAP不僅能夠催化簡單反應物的酰化反應，還能夠顯著提高一些高位阻、低活性的醇、酚的酰化反應的反應的速率和收率，DMAP作催化劑可使很多酰化反應的產率達到90%以上，且反應條件溫和，在室溫下即可實現．

2.酯化反應 羧酸和醇的酯化反應需要在較高的溫度下進行．而在DMAP催化劑作用下，在室溫下即可快速進行．如當氨基酸的酯化反應需在高溫下方可進行，但高溫下易得到消旋化產物．當加入DMAP時，不僅低溫下快速酯化，而且避免了在反應過程中原料和產物的消旋化，大大提高了反應收率．

3.醇和酚的醚化反應 DMAP還可用來催化醇和酚的醚化反應． 例如以DMAP為催化劑催化醇與三苯甲基氯化物的醚化反應，收率可提高20%～30%． 以DMAP為催化劑催化酚與碳酸二甲酯的反應，不僅可避免使用高毒的硫酸二甲酯的使用，而且反應完全，除目標產物外，副產物為 CO2、甲醇，無三廢產生． 4.大環化合物的合成 DMAP 催化合成某些天然大環化合物，不僅可以明顯地改善反應條件，而且產率及產品純度都有明顯提高．

【用途】

1.DMAP在醫藥合成中的應用

（1）催化合成三-O-乙酰化紅霉素 利用DMAP及弱堿陰離子交換樹脂復合催化劑反應，與通常方法相比有簡單、快速、收率高的特點。反應時間由10天減少到10小時，收率高達95%。

（2）在炔諾酮醋酸酯合成中的應用 4-二甲基氨基吡啶(DMAP)是高效酰化劑，可使化合物中的叔醇基團直接酯化，得到高產率、高純度的酯化產物。以炔諾酮和醋酐為起始原料，用DMAP作酰化劑，直接使炔諾酮的17-位羥基酰化得到炔諾酮醋酸酯。該方法反應條件溫和，避免由于水解反應而影響產品純度和質量，操作簡便，產率高，得到高純度的白色針狀炔諾酮醋酸酯的結晶。

（3）在苯甲酰苯巴比妥合成中的應用 采用苯巴比妥銀鹽和苯甲酰氯在無催化劑條件下反應合成，產率約為20％。以苯巴比妥、苯甲酰氯為原料，用DMAP(4-二甲氨基吡啶)作催化劑，三乙胺作為縛酸劑合成苯甲酰苯巴比妥，產率64％，含量99％。

（4）在乙酰螺旋霉素原料藥合成中的應用 直接采用 4-二甲氨基吡啶作催化劑，在堿性條件下用酯提取，然后用甲醇脫酰，精制，產品為體內活性大、血濃度高且毒副作用小的單乙酰螺旋霉素。 催化劑用量少，并可減少反應步驟，縮短生產周期 2－3 倍，提高收率，降低勞動強度，有利于勞動保護和三廢處理。

（5）在抗哮喘藥物環索奈德合成中的應用 在新藥合成過程中發現用DMAP作為催化劑，對17α-羥基酯化時有著意想不到的效果。通常情況下，21位羥基與17α-羥基與原酸酯反應成環，再在草酸或稀鹽酸下水解得到17位和21位單酯，再酯化，柱層析才能得到。而用DMAP為催化劑，在40℃酯化，副反應11位羥基僅有少量酯化，可在石油醚-乙醚體系中重結晶除去。減少了操作步驟，提高產品的收率。

（6）催化合成苯甲酸苯酯 苯甲酸苯酯在一定條件下可重排位4-羥基二苯酮，是抗腫瘤藥物枸櫞酸托瑞米芬的關鍵中間體。苯甲酸和苯酚在二環己基碳二亞胺(DCC)存在下，用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化劑合成苯甲酸苯醋，反應條件溫和，時間短，后處理容易，產率高。

（7）其他 4-二甲氨基吡啶(DMAP)在合成新型具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶、治療血吸蟲病藥物α-呋喃丙胺、長效非去極化型肌松藥泮庫溴銨、原料藥水楊酸苯酯、抗腫瘤新藥康普瑞汀A-4磷酸酯等具起了重要作用。

2.DMAP在食品添加劑合成中的應用

（1）甜味劑 （2）食用香精 （3）防腐劑 （4）涼味劑 （5）增稠劑 （6）功能食品添加劑

3.DMAP在香料合成中的應用

（1）化妝品香料 （2）煙用香料

4.DMAP在材料合成中的應用

（1）涂料 （2）助劑 （3）液晶材料

5.DMAP在農藥合成中的應用

（1）在除草劑上的應用 N-酰基丙氨酸類衍生物具有高效的殺蟲、殺菌和除草等生物活性，因其生物活性廣泛而越來越引起人們的興趣．其中5-芳基-2-呋喃甲酸及其衍生物是具有較高除草活性的基團．為了尋找較高活性的新型農藥的先導化合物，在丙氨酸的N端插入5-鄰氯苯基-2-呋喃甲酸，在其C端連接取代苯胺，采用N，N'-二環己基碳二亞胺(DCC)作酰化的脫水劑，用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作脫水促進劑加快反應速率，合成了10種化合物，初步測得結果表明，該化合物具有一定的除草性．DMAP在其合成過程中作為催化劑，起到催化作用，縮短了反應時間，提高了反應速率．

（2）在殺菌劑上的應用 苯并咪唑及其衍生物是廣泛使用的農用殺菌劑、植物病毒抑制劑、殺真菌劑和驅蟲劑。選擇 Et3N 三乙胺作縛酸劑，DMAP 作為催化劑，合成了三個苯并咪唑苯氧乙酸乳糖酯化合物．

（3）在殺蟲劑上的應用 DMAP作為酰化催化劑對酰化反應有著極強的催化作用，在殺蟲劑的合成工藝中得到廣泛的應用． 有機磷殺蟲劑合成中最重要的單元反應就是磷酰化反應．4-二甲氨基吡啶可使許多磷酰化反應在較為溫和的條件下進行，獲得高純度高產率的磷酰化產物，同時可以縮短反應時間，減少副產物，降低生產成本．使用DMAP或含DMAP的復合催化劑體系，可顯著地提高磷酰化工藝的產品純度和生產效率．DMAP不但對磷酰化有顯著的催化作用，對菊酞氯合成擬除蟲菊酯亦有明顯的催化活性．

【主要參考資料】

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