101-59-7 / 4-氨基-4′-硝基二苯硫醚的制備方法

背景及概述^[1]

4-氨基-4'-硝基二苯硫醚可用于制備4-4′-二氨基二苯砜。又稱為氨苯砜(DDS)的4-4′-二氨基二苯砜是一種被廣泛使用的化學個體，它既可用作環氧樹脂固化中的硬化劑也可用作治療人或動物細菌感染的治療劑，自1963年起被食品與藥品管理局批準為抗生素。關于其在人類醫學中的用途，氨苯砜事實上是一種用于麻風病治療初期的有效的抗生素后來也用作皰疹樣皮炎的抑制劑。近來氨苯砜已用作預防卡氏肺囊蟲肺炎(PCP)的有效的抗生素，PCP是HIV感染中的一種機會性疾病，通常診斷于病癥嚴重時，常發生于女性似乎是女性中第一或第二位AIDS相關疾病。因此在這種抗菌藥上的治療興趣已重新興起和增加。

制備^[1]

4-氨基-苯硫酚(1.00Kg，7.99摩爾)溶液在氮氣下溶解于甲苯(2升)中并且在機械攪拌下緩慢加入含有4-1-氯-4-硝基苯(1.32Kg；8.38摩爾)、甲苯(2升)、30％氫氧化鈉(1.17Kg；8.78摩爾)和四丁基硫酸氫銨(68g；0.2摩爾)的混合物的反應器中。在加入過程中反應溫度保持在大約85℃；然后混合物在相同溫度下保持大約2小時。將甲苯加入混合物然后在大約85℃下相分離。然后有機相用稀硫酸沖洗，有機相在真空下濃縮至大約4升并且冷卻。然后在真空下于60℃通過過濾分離，沖洗并且干燥結晶產物。獲得1.87Kg純4-氨基-4'-硝基二苯硫醚(收率95％；純度99％)。

應用^[1]

4-氨基-4'-硝基二苯硫醚制備氨苯砜(DDS)的方法如下：

步驟1：N-[4-(4硝基-苯基硫烷基)-苯基]乙酰胺的制備

充滿氮氣的反應瓶中加入乙酸(4升)和4-氨基-4'-硝基二苯硫醚(1kg；4.06摩爾)。混合物加熱至50-55℃，然后在1小時內加入酸酐(0.46Kg；4.47摩爾)。加入乙酸(3升)且混合物在強力機械攪拌下加熱至85℃。首先加入鎢酸鈉(13.4g；0.041摩爾)水(50ml)溶液隨后馬上在保持溫度大約在85℃下在大約2小時內加入35％過氧化氫(0.83Kg；8.53摩爾)溶液。加入后混合物在85℃保持2小時。真空下在70-80℃蒸餾溶劑濃縮反應混合物獲得殘余物(大約2Kg)攪拌下加入21％HCl(10升)并且攪拌下加熱混合物至回流。1小時后，大氣壓下開始蒸餾出大約7升溶劑(收率95％，純度97％)。

步驟2：N-[4-(4硝基-苯磺酰基)-苯基]乙酰胺的制備

250ml三頸圓底燒瓶中加入甲醇(70ml)、N-[4-(硝基-苯基硫烷基)-苯基]乙酰胺(10g)、草酸(5.1g)和二水合鎢酸鈉(0.26g)。混合物加熱至50℃，然后加入35％過氧化氫(9ml)。加入完成后混合物在50-55℃保持5小時。用30％氨(10ml)處理混合物并且用水(140ml)稀釋，然后冷卻。產物在室溫經過濾分離(收率83％；TLC檢測純度＞90％)。

步驟3：氨苯砜的制備

在一個氫化容器中加入4-(4’-硝基-苯磺酰基)-苯胺(380g；1.36摩爾)、水(220ml)、甲醇(910ml)和甲磺酸(187kg；1.95摩爾)。然后在氮氣下加入在木炭(14.4g；0.0067摩爾)上含有5％的鈀。惰性處理后，混合物在強力攪拌下加氫至4bar然后加熱至50℃。混合物在上述條件下保持至少4小時。反應結束后用氮氣清洗反應器數次并且濾出催化劑。濾器用甲醇(25ml)和水(200ml)沖洗并且溶液在真空下在低于50℃濃縮以去除有機溶劑。最后混合物用15％氨在50℃中和然后冷卻，產物經過濾分離。干燥后，獲得315g粗產物。產物從異丙醇(1000ml)和水(700ml)中結晶出來得到302g純產物(收率80％；純度＞90％)。

氨苯砜的物理化學性質：熔點175-181℃，1HNMR(DMSO-d6)δ(300MHz)：5.9(4H；bs；4，4’-NH2)，6.4(4H；d；J＝9Hz；3，5和3’，5’-H)，7.5(4H；d；J＝9Hz；2，6和2’，6’-H)13CNMR(DMSO-d6)δ(75MHz)：113.70(3，5和3’，5’-C)，128.99(4，4’-C)，129.41(2，6和2’，6’-C)，153.59(6-C)

參考文獻

[1][中國發明,中國發明授權]CN200480043546.X4-4’-二氨基二苯砜的合成方法