10118-90-8 / 米諾環素的作用與用途

背景及概述^[1]

鹽酸米諾環素為半合成四環素類廣譜抗生素，具高效和長效性，在四環素類抗生素中，本品的抗菌作用最強。抗菌譜與四環素相近。對革蘭陽性菌包括耐四環素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌等和革蘭陰性菌中的淋病耐瑟菌均有很強的作用；對革蘭陰性桿菌的作用一般較弱；本品對沙眼衣原體和溶脲支原體亦有較好的抑制作用。近年來由于濫用四環素類抗生素，現大多數常見革蘭陽性和陰性菌均對本品耐藥。本品的作用機制是與核糖體30S亞基的A位置結合，阻止肽鏈的延長，從而抑制細菌或其他病原微生物的蛋白質合成。本品系抑菌藥，但在高濃度時，也具有殺菌作用。2.毒理：本品能導致實驗動物(大鼠、狗和猴)的甲狀腺變為黑色。大鼠給予本品進行慢性治療，結果導致甲狀腺腫，甚至甲狀腺瘤。本品亦能導致大鼠和狗的甲狀腺增生。

產品

作用與用途^[2-3]

米諾環素為半合成四環素類抗生素。其抗菌作用與多西環素相似，具有高效、長效作用，四環素類中以本品抗菌作用最強。對敏感菌比四環素強2～4倍，抗菌譜與四環素相近，具有高效、長效性，在四環素類中，其抗菌作用最強。特別對耐藥菌株有效，包括對四環素、青霉素類耐藥的菌株，如金葡菌、鏈球菌、大腸桿菌等，尤其是耐甲氧苯青霉素、多西環素的耐藥菌，對本品仍然敏感。口服吸收迅速而較完全，不受食物影響。脂溶性高，可向許多組織和體液中移行，在唾液、淚液中也有較高濃度。多在體內代謝，尿中排泄相對較少。臨床主要用于立克次體和支原體肺炎、淋巴肉芽腫、下疳、鼠疫、霍亂及布氏桿菌病。對大腸桿菌、產氣桿菌、志賀桿菌、流感嗜血桿菌、克雷白桿菌等敏感菌株所致的感染也有效。對淋球菌、梅毒螺旋體、雅司螺旋體、李斯特菌、梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌感染，當對青霉素不敏感時，也可試用本品。對鏈球菌敏感菌株的感染也可應用。也可作為阿米巴病的輔助治療。

藥代動力學^[2]

本品在四環素類脂溶性最高，口服吸收完全，且不受食物的影響。一次口服0.2g，2～3小時達血藥濃度峰值，平均為7mg/L(0.8～22mg/L)，但個體差異較大。血漿蛋白結合率為76%～83%。體內分布廣泛，可進入甲狀腺、肝、腎、肺和膽汁，尿中濃度比血中濃度高10～20倍。能透過血腦屏障，在腦脊液中的濃度比血液中濃度高。能透過胎盤進入胎兒循環，也能進入乳汁。半衰期為10～17小時，大部分藥物從尿中排出，約34%從糞便中排出，其中原形藥從尿中排出10%。

適應癥^[2]

臨床主要用于耐藥菌引起的呼吸系、泌尿系、皮膚和軟組織感染，以及腦膜炎及其帶菌者、慢性骨髓炎、膽囊炎、淋病等。

用法與用量^[2]

口服：首劑0.2g，以后每12小時1次，每次0.1g。

不良反應^[4]

1.一般不良反應：米諾環素可引起惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、共濟失調、顱內壓增高、色素沉著等，但停藥后多可緩解。胃腸癥狀發生率較第一代四環素藥物有顯著降低，進食時服藥可減少這些不良反應發生。前庭癥狀發生率約3.4%，治療早期即出現，可能與藥物脂溶性、易通過血腦屏障有關，女性多見。色素沉著可累及皮膚、甲、骨骼、甲狀腺、牙齒、口腔貓膜、鞏膜及心臟瓣膜等。推測色素形成可能是經過類似于黑素形成的聚合過程，米諾環素被氧化后變成黑色代謝產物在組織中蓄積。皮膚及口腔貓膜色素沉著停藥后可恢復，其他部位色素沉著多不可逆。有報道國使用Q開關綠寶石75nm波長激光治療有效，維生素C或其他抗氧化劑聯用有一定預防作用。

2.嚴重不良反應：米諾環素可引起一些嚴重不良反應，如血清病樣綜合征、超敏反應綜合征，表現為發熱、皮疹、關節痛、淋巴結病等。與血清病類似，但無循環免疫復合物存在，推測與其代謝產物參與變態反應有關。長期服用米諾環素還可誘發自身免疫反應，如紅斑狼瘡、自身免疫性肝炎。發生機制不明，有學者推測可能是其抗細胞凋亡作用不完全導致了自身免疫。患者ANA陽性率達82.2%，血清抗核周細胞漿抗體(p-ANcA)陽性率達67%，而抗組蛋白抗體陽性少見，p-ANCA可作為監測的早期指標圈。米諾環素誘發狼瘡的預后較好，停藥后癥狀很快緩解。自身免疫性肝炎可與狼瘡伴發，青年男性易感。建議長期服用米諾環素的患者應在醫生監督下定期檢測肝功能和免疫學指標。

注意事項^[2]

肝、腎功能不全者慎用，8歲以下小兒、孕婦、哺乳期婦女禁用，第八對顱神經衰退的老年人慎用。其他同四環素。

制劑與規格^[2]

片劑或膠囊劑(鹽酸鹽)：0.1g。

制備^[5]

一種鹽酸米諾環素的制備方法：

粗品制備：將米諾環素有機溶液升溫至85℃，然后減壓濃縮，壓力控制在-0.01MPa，減壓濃縮結束，得到米諾環素粗品0.5kg。

酸化除雜：在米諾環素粗品中依次加入純化水4L、次氯酸鈉15g和10%的鹽酸進行溶解，得到的米諾環素溶液pH控制在3.5。然后用20%的氫氧化鈉溶解調節米諾環素溶液pH至8.5，降溫至0℃，靜置150min后過濾得到固體米諾環素0.46kg。

有機溶劑萃取和反萃取：在上述固體米諾環素中加入1.38L丙酸乙酯，溶解后加入純化水4L，用10%的鹽酸調節pH至3.5，分層后靜置60min，分液得到米諾環素水溶液。

脫色：在米諾環素水溶液中加入改性沸石10g，攪拌并靜置60min后過濾。

降溫結晶、干燥：將脫色后的米諾環素溶液緩慢降溫至0℃。降溫過程中使用20%的氫氧化鈉調節pH至8.5，并且加入純化水，流速控制在3L/h。pH調節結束，停止加入純化水。攪拌40min并靜置240min，過濾，得到固體米諾環素0.44kg，加入純化水13.2L，鹽酸調節pH至3.5，溶解后經噴霧干燥得到鹽酸米諾環素。

米諾環素總提取收率：86%。經檢測，鹽酸米諾環素有效含量為91.2%。

主要參考資料

[1] CN200810111858.X鹽酸米諾環素緩釋滴丸及其制備方法

[2] 實用藥物手冊

[3] 新全實用藥物手冊

[4] 米諾環素應用新進展

[5] CN201810234213.9一種鹽酸米諾環素的制備方法