10242-12-3/5-硝基苯并呋喃-2-甲酸的應用

背景及概述^[1][2]

5-硝基苯并呋喃-2-甲酸，五羰基溴化錳可用作醫(yī)藥化工合成中間體。

應用^[1-2]

5 -硝基苯并呋喃 2 甲酸是一種治療重度抑郁癥藥物的重要中間體，也是一種發(fā)光材料合成過程中重要的中間體。其應用舉例如下：合成抗抑郁藥維拉佐酮(vilazodone)。維拉佐酮，英文名vilazodone，是一個苯并呋喃衍生物，其化學名為5 [4 [4 (3 丁基 5 氰基)吲哚] 1 哌嗪]苯并呋喃 2 甲酰胺。維拉佐酮最初由MerckKGaA公司研制，是5 HT能雙重作用的抗抑郁劑，它既有對5 HT有選擇性的再攝取抑制作用，又對5 HT1A受體有部分激活作用，也是第一個吲哚烷基胺類新型抗抑郁藥。

維拉佐酮獨特的作用機制，快速而明確的臨床療效，較少的性功能方面的副作用，較傳統(tǒng)的SSRI類抗抑郁劑有著更好的前景。其步驟如下：

(1)以5 硝基水楊醛為原料與溴乙酸乙酯在碳酸鉀作用下加熱反應并經(jīng)水解得到化合物5 硝基苯并呋喃 2 甲酸；5 硝基苯并呋喃 2 甲酸的制備，以5 硝基水楊醛為原料，溶劑為N，N 二甲基甲酰胺(DMF)，與溴乙酸乙酯在碳酸鉀作用下加熱反應并經(jīng)水解得到化合物5 硝基苯并呋喃 2 甲酸，反應溫度為90℃～130℃，5 硝基水楊醛∶碳酸鉀∶溴乙酸乙酯的摩爾比1∶1～1.1∶2。

(2)5 硝基苯并呋喃 2 甲酸與氯甲酸異丁酯反應結束后加入氨水得到5 硝基苯并呋喃 2 甲酰胺；將5 硝基苯并呋喃 2 甲酸溶解在二氯甲烷中，和三乙胺、氯甲酸異丁酯在冰水浴中反應，反應結束后加入氨水，減壓除去有機溶劑，用乙酸乙酯和四氫呋喃溶解固體，純化得到5 硝基苯并呋喃 2 甲酰胺。

(3)5 硝基苯并呋喃 2 甲酰胺用保險粉還原得到中間體5 氨基苯并呋喃 2 甲酰胺；5 硝基苯并呋喃 2 甲酰胺與還原劑保險粉在溶劑水與乙醇下反應，反應結束后去除有機溶劑，酸調節(jié)pH至2.0，萃取，干燥產(chǎn)物，去除有機溶劑后得到中間體5 氨基苯并呋喃 2 甲酰胺，5 硝基苯并呋喃 2 甲酰胺與保險粉摩爾比1∶3～6。

(4)5 氨基苯并呋喃 2 甲酰胺與雙(2 氯乙基)胺在堿作用下關環(huán)得到5 哌嗪苯并呋喃 2 甲酰胺；5 哌嗪苯并呋喃 2 甲酰胺的制備：5 氨基苯并呋喃 2 甲酰胺，雙(2 氯乙基)胺和碳酸氫鈉，正丁醇在氮氣保護下反應，反應結束后加入水，用堿調節(jié)pH至9.0，萃取，水洗，堿洗，干燥后取出溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)層析分離提純得到5 哌嗪苯并呋喃 2 甲酰胺，所述的堿為碳酸鉀或碳酸氫鈉或三乙胺或碳酸鈉或氫氧化鈉；5 氨基苯并呋喃 2 甲酰胺、雙(2 氯乙基)胺的摩爾比為1∶0.5～2，氨基苯并呋喃 2 甲酰胺，與堿的摩爾比為1∶0.5～2。(5)5 哌嗪苯并呋喃 2 甲酰胺與3 (4 氯代丁基) 5 氰基吲哚取代得到維拉佐酮。

5 哌嗪苯并呋喃 2 甲酰胺，3 (4 氯代丁基) 5 氰基吲哚，碳酸氫鈉及碘化鉀，N，N 二甲基甲酰胺(DMF)溶解，升溫至100℃反應，反應結束后冷卻至室溫，純化得到維拉佐酮。

制備^[1,3]

方法1：以5 硝基苯并呋喃 2 甲酸R酯作為起始物，加入適量的堿性溶液，然后在一定溫度下攪拌反應2 3h得到水解產(chǎn)物。后處理方法簡單，調pH后抽濾即可得到純度較高的目標產(chǎn)物。其中所用溶劑指的是醇類(甲醇、乙醇、異丙醇)、丙酮、四氫呋喃、水、N，N 二甲基甲酰胺或它們的混合溶劑。其中優(yōu)選水。所需控制的反應溫度為室溫至100℃，優(yōu)選室溫。

具體步驟如下：向500mL三口瓶中加入5 硝基苯并呋喃 2 甲酸丙酯20.0g(80.3mmol)，加入2.5mol/L K2CO3(401.6mmol)丙酮溶液161mL，45℃攪拌2 3h后，薄層色譜監(jiān)測(TLC)反應結束，再用2mol/L鹽酸水溶液調節(jié)pH至4 5，抽濾，濾餅使用水洗滌，得到淡黃色固體，薄層色譜檢測該淡黃色固體為單點，即為5 硝基苯并呋喃 2 甲酸，將其于真空45℃干燥24h，稱量17.9 g得5 硝基苯并呋喃 2 甲酸，收率89.5％。m.p.270 274℃。

方法2：步驟1）將活化的碳酸鉀（16.55g，120mmol）加入攪拌的水楊醛（1）（60mmol）的無水DMF（15mL）溶液中。然后將溴乙酸乙酯（10.0g，60mmol）的無水DMF（20mL）溶液加入上述混合物中，并將反應混合物在130℃下攪拌6小時。然后將溶劑蒸發(fā)至其體積的約1/3，得到棕色漿狀物。將粗產(chǎn)物用CH2Cl 2（200mL）和水（3×100mL）萃取。

將有機層干燥（MgSO 4），過濾并真空濃縮，得到的殘余物經(jīng)快速柱色譜純化（石油醚/乙酸乙酯100：0v / v，增加至95：5v / v），得到黃色固體。產(chǎn)率：22％，Rf 0.60（石油醚/ EtOAc 4：1v / v），熔點139-141℃。步驟2）苯并[b]呋喃-2-羧酸乙酯（2）（32 mmol）的溶液用2M鈉水溶液處理甲醇（100mL）加入氫氧化物（50mL）并在蒸汽浴上溫和溫熱。后水解完成（約30分鐘），冷卻反應溶液并通過逐滴加入濃HCl酸化至pH 1。然后用乙醚（3×150mL）萃取溶液，干燥（MgSO 4）有機層，過濾，真空濃縮，得到粗黃色固體。將粗黃色固體用水洗滌，收集并在真空下用五氧化二磷干燥得5 硝基苯并呋喃 2 甲酸。產(chǎn)率：95％，Rf 0.0（石油醚/ EtOAc 1：1v / v），熔點268-270℃。

（R1=-NO2）

主要參考資料

[1] CN201210069650.2一種新的5-硝基苯并呋喃-2-甲酸的制備方法

[2] CN201110416975.9抗抑郁藥維拉佐酮(vilazodone)的合成方法

[3] Aboraia, Ahmed S.; Yee, Sook Wah; Gomaa, Mohamed Sayed; Shah, Nikhil; Robotham, Anna C.; Makowski, Bart; Prosser, David; Brancale, Andrea; Jones, Glenville; Simons, Claire Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2010 , vol. 18, # 14 p. 4939 - 4946