103577-66-8 / 蘭索拉唑羥基物的制備

背景及概述^[1]

蘭索拉唑(Lansoprazole)是繼奧美拉唑(Omeprazole)之后的第二個質子泵抑制劑，由日本武田公司研制，最初于1991年在法國上市。它通過抑制胃粘膜壁細胞的質子泵，即抑H+/K+2ATP酶的活性，持續而有力地抑制胃酸的分泌，對胃、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎及卓-艾氏結合癥均有良好的治療作用。2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶是合成蘭索拉唑的重要中間體，現有的合成方法得到的是2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶的粗品，其中含有大量的雜質如蘭索拉唑羥基物，不利于后期的物質合成和使用，嚴重的影響了產品質量的提高。

制備^[1]

蘭索拉唑羥基物的分離純化方法，包括以下步驟：將2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶粗品在減壓下加熱升華，所述減壓下加熱升華是指在升華過程開始處于常壓下，然后啟動真空泵減壓至5mmHg，減壓下加熱升華的加熱溫度為130攝氏度。氣化的2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶冷卻凝華得到2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶一次分離純化產物，將得到的2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶一次分離純化產物加入溶劑中，攪拌混勻后再在溶劑中加入脫色劑，加熱攪拌并且趁熱濾去脫色劑，所述脫色劑為活性炭。得到的濾液進行冷卻重結晶，濾取結晶物，將結晶物加熱干燥即得到蘭索拉唑羥基物成品。所述重結晶用甲醇水溶液作為溶劑。

所述甲醇水溶液中甲醇的體積濃度為30%。所述蘭索拉唑羥基物一次分離純化產物與溶劑、脫色劑的質量比為10：15：1。2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基）吡啶一次分離純化產物在常溫下加入溶劑中，加入脫色劑后升溫至60攝氏度并且攪拌1小時，然后趁熱濾去脫色劑。進行濾液重結晶時，將濾液冷卻至10攝氏度并保持3小時，濾取的結晶物在70攝氏度下干燥2小時得到蘭索拉唑羥基物成品。所得蘭索拉唑羥基物成品顏色為白色，產品的色澤比較好，用高效液相色譜法對成品進行成分檢測，其中蘭索拉唑羥基物的純度為99.87%，成品的各項指標符合規定。

主要參考資料

[1] CN201510264980.0蘭索拉唑中間體2-羥甲基-3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶的分離純化方法