104227-87-4 / 全面介紹泛昔洛韋的合成方法

【背景及概述】^[1][2]

泛昔洛韋是嘌呤類核苷類似物，是噴昔洛韋的一種口服前體藥物。它由英國SKB 公司于1993 年首次在英國上市，用于帶狀皰疹的治療。泛昔洛韋被吸收后迅速脫乙?；趸蓢娢袈屙f。噴昔洛韋進(jìn)入人體受病毒感染的細(xì)菌內(nèi)轉(zhuǎn)化成三磷酸噴昔洛韋。后者通過抑制病毒DNA 的復(fù)制而發(fā)揮抗病毒作用。泛昔洛韋具有抗I型、II型單純皰疹病毒( HSV-I、HSV-II) 和水痘帶狀皰疹病毒(VZV) 活性。泛昔洛韋可用于帶狀皰疹、單純性皰疹和生殖器皰疹的治療，具有減輕、減少皰疹后神經(jīng)疼痛癥狀、緩解皮膚皰疹的胃腸道并發(fā)癥、縮短病程的特點(diǎn)。新近研究證實(shí)，該藥還可用于乙型肝炎的治療。

泛昔洛韋的合成方法文獻(xiàn)報道很多，如采用2-氨基-6-氯嘌呤與2-乙?；谆?4-碘丁基乙酸酯縮合、氫化制得，其中2-乙?；谆?4-碘丁基乙酸酯的合成需采用LiAlH₄ 還原，LiAlH₄使用危險、不安全、成本高，同時2-氨基-6-氯嘌呤與2-乙?；谆?4-碘丁基乙酸酯縮合反應(yīng)時會產(chǎn)生N-7 位和N-9 位產(chǎn)物的混合物，利用重結(jié)晶的方法很難分離，必需采用柱層析的方法才能分離出N-9 位產(chǎn)物，因而不適于工業(yè)化生產(chǎn)。泛昔洛韋是噴昔洛韋的前體藥物，口服生物利用度高，吸收后迅速代謝成噴昔洛韋而發(fā)揮抗病毒作用。大量臨床試驗(yàn)證明泛昔洛韋治療帶狀皰疹及生殖器皰疹，總有效率及痊愈率均很高，癥狀消失時間短，止皰、結(jié)痂及痊愈時間也很短，且不良反應(yīng)輕，發(fā)生率低，不失為治療皰疹病毒感染的首選藥物。另外，大量的治療慢性乙肝的臨床研究也獲得了很大進(jìn)展，預(yù)示著泛昔洛韋將有良好的臨床應(yīng)用前景。

【適應(yīng)癥】^[3]

泛昔洛韋用于皰疹病毒感染性疾病，如水痘、帶狀皰疹、生殖器皰疹、單純皰疹，對阿昔洛韋治療不夠理想的病毒感染尤為實(shí)用。

【規(guī)格】 ^[3]

片劑： 0.125g，0.25g，0.5g；膠囊： 0.125g。

【用法用量】^[4]

成人：1次0.25g，每8小時1次。帶狀皰疹療程為7日，原發(fā)性生殖器皰疹療程為5日。腎功能不全者，成人：肌酐清除率40～59ml/min，1次0.25g，每12小時1 次；肌酐清除率20～39ml/min，1次0.25g，每24小時1次； 肌酐清除率<20ml/min，1次0.125g，每48小時1次。

【藥理作用】^[5]

泛昔洛韋是第一個抑制病毒cccDNA產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄的核苷類藥物，為新的廣譜抗病毒藥?？诜筠D(zhuǎn)化為盼昔洛韋并在細(xì)胞酶或病毒胸苷激酶的作用下磷酸化，形成三磷酸盼昔洛韋。后者競爭性抑制病毒 DNA多聚酶和干擾病毒逆轉(zhuǎn)錄過程，阻礙病毒DNA合成和轉(zhuǎn)錄，并使未成熟DNA鏈合成中斷，從而殺滅病毒。其口服吸收良好，體內(nèi)分布廣泛，組織學(xué)濃度高，生物利用度高，半衰期長，克服了阿昔洛韋口服吸收慢而不完全、生物利用度低和服藥次數(shù)多的缺點(diǎn)。

【藥代動力學(xué)】^[2]

觀察正常人口服泛昔洛韋片劑的劑量耐受性、藥動學(xué)和生物利用度，并提出了安全的臨床治療劑量。試驗(yàn)將24 名健康成人分為4 組，每組6 名，分別口服0.125g、0. 25g、0.5g、0.75g 泛昔洛韋片進(jìn)行劑量耐受性試驗(yàn)。用HPLC 法測定9 名分別口服國產(chǎn)和進(jìn)口的泛昔洛韋片各0.25g后血和尿中噴昔洛韋濃度。結(jié)果顯示，口服0.125 ～ 0.75g 泛昔洛韋片呈現(xiàn)良好的耐受性，口服0.25g 泛昔洛韋國產(chǎn)片與進(jìn)口片具有生物等效性，噴昔洛韋的藥—時曲線呈二室開放模型，Tmax ＜ 1h，Cmax為2.20mg /L，T_1/2α為( 1.01 ± 1.51) h，T1 /2β為( 2.93 ± 0.83) h，V/F 為( 55.1 ± 27.8) L，24h 尿噴昔洛韋累積率為( 66.3 ± 15.3) %。結(jié)果表明，泛昔洛韋片口服后具有吸收較快、噴昔洛韋在體內(nèi)分布迅速而廣泛、大部分經(jīng)腎排泄的特點(diǎn)。鑒于單劑量口服泛昔洛韋具有良好的耐受性和藥動學(xué)特點(diǎn)，提示臨床單次口服泛昔洛韋片0.125～0.75g，每天3 次的給藥方案是安全的。

【不良反應(yīng)】^[4]

頭痛、惡心，此外可見①頭暈、失眠、嗜睡、感覺異常等。② 腹瀉、腹痛、消化不良、厭食、嘔吐、便秘、脹氣等。③ 疼痛、發(fā)熱、寒顫等。④ 皮疹、皮膚瘙癢、鼻竇炎、咽炎等。⑤ALT 及AST 增高、血中脂酶增高、淀粉酶增高、膽紅素增高、白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞降低，偶有血肌酐增高、腎功能減退者大劑量引起急性腎功能衰竭。

【注意事項(xiàng)】^[5]

1.對本品及噴昔洛韋過敏者禁用。

2. 本品對預(yù)防生殖器皰疹的復(fù)發(fā)，眼部帶狀皰疹、播散性帶狀皰疹及免疫缺陷患者皰疹的療效尚未得到確認(rèn)。

3. 肝功能代償?shù)母尾』颊邿o需調(diào)整劑量，尚未對肝功能失代償?shù)母尾』颊哌M(jìn)行藥代動力學(xué)研究。

4. 哺乳期婦女使用本品應(yīng)停止哺乳。

5. 18歲以下患者使用本品的安全性和有效性尚未確定，應(yīng)慎用。

【給藥護(hù)理要點(diǎn)】^[6]

1. 按抗病毒藥物護(hù)理總則護(hù)理。

2. 過量處理：如果發(fā)生，應(yīng)給予相應(yīng)的對癥及支持治療。可采用血液透析法清除血漿中的泛昔洛韋。進(jìn)行4 h血透后，泛昔洛韋血漿濃度可下降75%。

【制備】^[1]

以2-氨基-6-氯嘌呤(2)為原料在相轉(zhuǎn)移催化下與3-溴丙烷-1 ，1 ，1-三甲酸乙酯(3)縮合得2-氨基-6-氯-9-(2 ，2-二乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(4)。4用乙醇鈉溶液脫羧得2-氨基-6-氯-9-(2-乙氧羰基丁酸乙酯-4-基)嘌呤(5)。5 在AlCl3 催化下，用NaBH₄ 作還原劑還原得2-氨基-6-氯-9-(4-羥基-3-羥甲基丁基)嘌呤(6)。6 在4-二甲基氨基吡啶(DMAP)催化下，與醋酐反應(yīng)得2-氨基-6-氯-9-(4-乙酰氧基-3-乙酰氧基甲基丁基)嘌呤(7)。7 在Pd-C 催化下，氫化脫氯得泛昔洛韋(1)?？偸章?5 %。工藝操作簡便，收率高，成本低，已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。其中使用氫氣作還原劑有利于環(huán)境保護(hù)，也提高了產(chǎn)品的質(zhì)量。合成路線如下：

【主要參考資料】

[1] 陳文華. 泛昔洛韋的合成.化學(xué)試劑, 2006, 28.3: 185-186.

[2] 唐建濤, 張志剛, 馬國靜, & 柴振平. (2011). 泛昔洛韋臨床研究進(jìn)展.臨床合理用藥雜志,4(17), 157-158.

[3] 最新皮膚科藥物手冊

[4] 北京地區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方集·西藥分冊

[5] 臨床處方藥物手冊

[6] 護(hù)士安全用藥手冊