10538-55-3熊去氧膽酸的制備

概述^[1-2]

熊去氧膽酸以下簡稱UDCA，是名貴中藥熊膽所含的主要有效成分，在臨床上用于治療各種膽石疾病，各種急性、慢性肝病，具有良好的效果，熊膽的中藥制劑在我國及東南亞，已得到廣泛的開發(fā)和利用。但由于中藥熊膽為割取熊的膽囊而制成，來源有限，而且有違于動物保護。我國現(xiàn)在采取人工養(yǎng)殖，活提取UDCA，但步驟多、周期長、收得率低，不能滿足醫(yī)療要求，因而人工合成UDCA具有重要意義。自上世紀五十年代以來，已經(jīng)嘗試了許多種化學合成方法，在上世紀八十年代，酶學方法、微生物發(fā)酵方法亦發(fā)展了起來，同時化學合成方法也出現(xiàn)了許多改進，并有酶學方法、發(fā)酵方法與化學合成法相結(jié)合制備UDCA的趨勢。

制備^[1]

UDCA的化學合成方法按原料可分為三類：①以動物膽酸類物質(zhì)(牛、羊膽酸、鵝去氧膽酸、熊膽酸、豬膽酸、豬去氧膽酸)為原料；②以非膽酸類甾體物質(zhì)(雄甾烯二酮)為原料；③UDCA的7位羥基差向異構(gòu)體-CDCA鵝去氧膽酸的全合成；下面將逐一進行介紹和評述。

1. 以動物膽酸類物質(zhì)為原料

1）以牛羊膽酸為原料(CA)1955年，Kanajawa報道：以牛、羊膽酸(CA)(1A)為原料，經(jīng)膽酸甲酯化(1B)、二乙酰化(1C)、12位羥基CrO3-HOAc氧化(1D)、黃鳴龍還原合成鵝去氧膽酸(CDCA)(1E)-熊去氧膽酸的7位羥基差向異構(gòu)體，再將CDCA氧化成7-羰基石膽酸(7K-LCA)(1F)，然后在正丙醇中用金屬鈉還原得UDCA(A)。

目前，工業(yè)上生產(chǎn)UDCA的七步合成法就是基于Kanajawa的這一報告。此工藝的最后一步反應是采用堿金屬鈉在醇中還原，反應十分猛烈，工業(yè)生產(chǎn)容易失去控制而有發(fā)生爆炸的危險，因此反應操作不便。1982年，F(xiàn)redericCChang報道了以牛、羊膽酸CA(1A)為原料，經(jīng)甲酯化，二乙酰化(2B)，12位羥基NBS氧化后(2C)與對甲苯磺酰肼反應生成3α，7β-二乙酰氧基-12-羰基甲苯磺酰腙(2D)，再與NaBH4-HOAc反應后水解得鵝去氧膽酸CDCA。CDCA先甲酯化，C3位選擇性保護(2E)，C7位直接甲磺酰化(2F)后在K02-crownether中結(jié)晶得UDCA(A)。

此法最后一步還原采用了冠醚，冠醚價格昂貴，成本相對較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。1989年報道以牛、羊膽酸CA(1A)甲酯化(3B)，選擇性保護3位羥基后(3C)，7位羥基硝酸硒銨氧化(3D)，12位羥基甲磺酰化(3E)后在有機胺Me2NPh存在下加熱消除甲磺酰基(3F)后，用Na-BuOH還原得■11-3α-乙氧羰氧基-7-羰基膽酸甲酯，再水解(3G)，最后經(jīng)Pd/C催化氫化得UDCA(A)。

2. 以非膽酸類甾體為原料

1983年，CheeKLai等報道了以雄甾烯二酮為原料，經(jīng)6，7位四氯苯醌脫氫和間氯過苯甲酸環(huán)氧化、催化加氫、3位羰基選擇性還原共四步反應合成了3α，7α-二羥基-5β-雄甾酮，這個17-羰基甾體化合物可成為膽酸立體選擇性引入側(cè)鏈的起始原料。雄甾烯二酮可以從植物類甾體化合物通過化學或生物方法獲得。

這種方法采用了非動物膽酸類的甾體為原料，相對于動物膽酸類原料而言，來源更為廣泛。

3. 鵝去氧膽酸的全合成

1982年以(8αS)-1，1-(1，2-乙基二氧代-1，2，3，4，6，7，8，8α-八氫-8α-甲基-6-羰基萘為原料，經(jīng)四十余步反應合成CDCA，CDCA可按已知法合成UDCA。采用此法合成步驟太長，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

主要參考資料

[1] 熊去氧膽酸化學合成進展

[2] 熊去氧膽酸的新合成路線和方法的研究