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106-39-8 / 對氯溴苯作為醫藥化工中間體的應用

背景及概述[1][2]

對氯溴苯中文別名4-氯溴苯,其可用作醫藥化工合成中間體。如果吸入對氯溴苯,請將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫;如果眼晴接觸,應分開眼瞼,用流動清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫;如果食入,立即漱口,禁止催吐,應立即就醫。

應用[1-5]

對氯溴苯可用作醫藥化工合成中間體,其應用舉例如下:

1. 制備啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)硝基苯

啶酰菌胺是一種與其它藥物無交互抗性,對作物安全與有利的生態效果和毒理數據,是重要的新型殺菌劑。傳統的合成啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基)硝基苯的方法,有以鄰碘苯胺為起始原 料,例如以鄰碘苯胺、4-氯苯硼酸為原料,使用甲苯和堿水作為混合溶 劑,在Pd/C催化劑存在的條件下進行Suzuki偶聯反應制得中間產物2-(4-氯苯基)硝基苯,直接采用的鄰碘苯胺價格較高且在甲苯和堿水混合溶劑中與4-氯苯硼酸發生的Suzuki偶 聯反應收率較低,后處理復雜,成本較高。也有以鄰氯硝基苯和對氯苯硼酸為起始原料的微波反應,雖然反應速率較快,但對反應條件要求嚴格,并且對氯苯硼酸的價格較高,不適宜工業化大生產。有研究以對氯溴苯、鄰氯硝基苯為原料,至少包括格式反應、催化偶聯及后處理過程,其特征在于以苯類、醚類或四氫呋喃及其混合溶劑為溶劑,在Ni、PPh3的催化、氮氣或惰性氣體保護下,發生催化偶聯反應,此非均相催化反應過程反應速度快,且反應使用的催化劑量明顯降低,反應時間大大縮短,總收率在90%以上。

2. 制備貝托斯汀重要中間體

苯磺貝托斯汀(Bepotastine Besilate,結構如式I所示)是日本田邊(Tanabe Seiyaku)公司和日本宇部(Ube Industries)公司聯合開發的組胺H-1受體拮抗劑,具血小板活化因子拮抗劑作用,人體外周血單核細胞的實驗表明,此化合物的抗過敏作用可能與白介素-5的介導有關。苯磺貝托斯汀可快速、有效地抑制過敏性鼻炎的3個主要癥狀:打噴嚏,流鼻涕和鼻塞,臨床應用前景廣闊。

以2-吡啶甲醛、對氯溴苯的格式試劑和4-溴-1-哌啶丁酸乙酯為主要原料,采用“一鍋煮”法制備4-[4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶-1-基]丁酸乙酯(貝托斯汀重要中間體)。該方法克服了目前方法需要多步反應才能制備該中間體的弊端,操作簡便,反應周期短,工業化時設備投入少,產物分離易,收率高,有很好的應用前景。

對氯溴苯作為醫藥化工中間體的應用

3. 制備4-氯苯基環丙基甲基酮

1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮是制備殺菌劑環唑醇的關鍵中間體,而4-氯苯基 環丙基甲基酮又是制備1-(4-氯苯基)-2-環丙基-1-丙酮的重要中間體。制備方法具有以下步驟:

①將金屬鎂加入到有機溶劑乙醚或者四氫呋喃中,滴加溶劑相同的對氯溴苯溶液,升溫至溶劑的回流溫度而使反應體系發生生成格氏試劑的反應,回流反應1~2h。

②將步驟①得到的體系冷卻至-5~0℃,然后向其中滴加溶劑相同的環丙基乙腈的溶液,升溫至溶劑的回流溫度而使反應體系發生生成4-氯苯基環丙基甲基酮的反應,回流反應1~2h;然后經過后處理得到4-氯苯基環丙基甲基酮成品。上述方法簡單、成本較低、適于工業化生產。

4. 制備4-氯-2-氰基聯苯

4-氯-2-氰基聯苯是一種重要的農藥殺菌劑啶酰菌胺的中間體。啶酰菌胺是由德國巴斯夫公司開發的新型煙酰胺類殺菌劑,主要用于防治白粉病、灰霉病、各種腐爛病、褐腐病和根腐病等,已于2004年在英國、德國和瑞士登記。其制備方法包括:在氮氣保護下,對氯溴苯與鎂屑按1:1~1.5的摩爾比加入到無水四氫呋喃中反應制備格氏試劑;將鄰氯苯腈、錳化合物催化劑及無水四氫呋喃混和后,緩慢加入上述格氏試劑進行反應,反應后過濾脫溶回收四氫呋喃,加入甲苯并用酸調pH值至1~5,分出有機相并除去溶劑,得到4-氯-2’-氰基聯苯。本方法原料價廉易得,總收率較高,后處理比較簡單,污染較少。

5. 制備啶酰菌胺

以對氯溴苯和鄰氯硝基苯等為原料經過反應、分層、脫溶、過濾和水洗等多個步驟合成啶酰菌胺,與現有技術相比,采用的合成路線所涉及的反應均為常規化學反應,反應條件溫和,操作簡單,適用于工業化;同時以對氯溴苯為原料依次合成二氯苯硼酸、2-(4-氯苯基)硝基苯、2-(4-氯苯基)苯胺和啶酰菌胺的合成路線,產率更高。

6. 制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇

α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇是用于生產合成馬來酸卡比沙明的重要原料,2013年4 月3日,美國食品和藥品管理局(FDΑ)批準了馬來酸卡比沙敏緩釋劑,用于2歲及以上兒童 的季節性和常年性過敏性鼻炎的治療。其制備方法為:以2-氰基吡啶為起始原料,先與對氯溴苯的格氏試劑經格氏反應生成α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲酮,再與硼氫化鈉經還原反應得到α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇。所述合成方法所用原料對生產設備無腐蝕性,且所用溶劑均可經回收后重復利用,符合綠色化學的理念,降低了環境污染的危害,并且節約了生產成本;并且產物α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇純度與收率均較高,總摩爾收率達到70%以上。

制備 [2,4-5]

由氯苯溴化而得。將氯苯與鐵粉加熱至80℃,滴加溴素,在90-100℃反應2.5h。稍冷后放入水中,過濾、洗滌,粗品用乙醇重結晶,即得成品。

主要參考資料

[1] CN201610763607.4一種啶酰菌胺中間體2-(4-氯苯基) 硝基苯的制備方法

[2] CN200810157077.44-氯苯基環丙基甲基酮的制備方法

[3] CN201810164577.4一種貝托斯汀重要中間體的制備方法

[4] CN201810595522.9一種啶酰菌胺合成工藝

[5] CN201710330658.2一種制備α-(4-氯苯基)吡啶-2-甲醇的方法

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