106261-49-8 / 4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二鹽酸鹽的制備方法

背景及概述^[1]

4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽為制備甲磺酸伊馬替尼的一個關鍵中間體。甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesilate)，化學名為4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸鹽。甲磺酸伊馬替尼為小分子酪氨酸激酶(TK)抑制劑，其作用機制是針對酪氨酸激酶bcr/abl受體亞型，選擇性結合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化區的核苷酸結合窩中，競爭性地阻止酪氨酸激酶與ATP結合。能識別酪氨酸激酶的激活環的滅活構象，并與之特異性結合，防止自我磷酸化與酪氨酸激酶底物的磷酸化，降低酪氨酸激酶活性，抑制或控制腫瘤的發生，臨床上用于治療慢性髓細胞白血病(CML)，由瑞士諾華(Novartis)公司開發，于2001年獲得FDA批準上市。

制備^[2]

方法1：一種4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽的制備方法，其包括如下步驟：

（1）、將4-甲基哌嗪加入到正丁醇中，再在20～40℃加入對氯甲基苯甲酸，然后在30～40℃進行保溫反應，中控對氯甲基苯甲酸含量小于1%反應結束，反應結束后反應液通過減壓濃縮蒸出多余的4-甲基哌嗪和正丁醇，剩余物中加入對氯甲基苯甲酸重量1～3倍的水，再用濃鹽酸中和pH=1～2，再加入對氯甲基苯甲酸重量8～12倍的甲醇，再升溫至50～65℃溶解，然后降溫至0～10℃析晶，過濾得固體結晶，固體結晶用對氯甲基苯甲酸重量1～2倍的甲醇洗滌，再在50～60℃干燥得粗品；

（2）、將上述制得的粗品加入到對氯甲基苯甲酸重量2～5倍的水中，升溫至50～60℃攪拌溶解，然后2～5小時內滴加甲醇、乙醇或者異丙醇，甲醇、乙醇或者異丙醇的滴加量為對氯甲基苯甲酸重量的10～15倍，滴畢，緩慢降溫至0～10℃析出白色固體，過濾得白色固體，白色固體在50～60℃烘干得成品4-(4-甲基-1-哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽。

方法2：將對氰基氯芐(1g，6.6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶劑(10mL，混合溶劑中乙醇：水＝2：1)中，加入甲基哌嗪(1.2eq，0.792g，7.92mmol)，在70℃下加熱反應，反應時間為1-2小時，冷卻至室溫，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氫氧化鈉(6eq，1.584g，39.6mmol)，在70℃下加熱反應，待反應完，冷卻至室溫，在冰浴下慢慢滴加稀鹽酸至pH＝1，加入氯化鈉至飽和，冷卻析出固體，過濾，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸鹽酸鹽(2.0g)。

主要參考資料

[1] CN201510253597.5伊馬替尼中間體4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸鹽酸鹽的合成工藝

[2] CN201710135495.2一種4?(4?甲基?1?哌嗪基甲基)苯甲酸二鹽酸鹽的制備方法