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哌嗪(Piperazine)又稱六氫吡嗪、對二氮雜環等（見圖一），是一種重要的環胺化合物，分子式為C4H10N2。哌嗪在醫藥、農藥、染料、防腐劑、抗氧化劑、表面活性劑等領域應用廣泛。在化工產業和醫藥產業之間，哌嗪及其衍生物是起承上啟下作用的重要產品。在醫藥領域中，喹諾酮類抗菌藥，哌嗪利福霉素類抗生素，驅腸蟲藥是哌嗪類化合物的經典應用方向。
通過統計分析，可以看出近年來哌嗪這個結構骨架在抗腫瘤、抗感染、抗精神病等領域有了更多的應用，2015年后上市的哌嗪類新藥大多為為抗腫瘤藥物，除此之外還有一些新藥出自抗精神障礙、肌肉疾病、感染類疾病、血液系統疾病等領域。下面，我們就來看一看近五年來一些代表性的哌嗪類藥物都有哪些。由于篇幅所限，本文只展示1995年后上市的哌嗪類藥物，它們的靶點分布情況見下圖。
1996年之前，哌嗪類抗腫瘤相關藥物僅6個，2001年-2014年，共有8個哌嗪類腫瘤相關藥物上市。然而自從2015年開始到現在，短短五年多的時間里，哌嗪類抗腫瘤藥物的上市數量已達到11個！毫無疑問，目前腫瘤是哌嗪類藥物最重要的應用領域。乳腺癌、急/慢性白血病、肺癌、甲狀腺癌、實體瘤、尿路上皮癌等是哌嗪類抗癌藥主要的獲批適應癥。
最新上市的Avapritinib由Bluprint Medicines研發，于2020年1月9日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。該藥是一種酪氨酸激酶抑制劑，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突變體以及KIT外顯子11、11/17和17突變體。本品被批準用于PDGFRA外顯子18突變，包括PDGFRA D842V突變的不可切除或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）成人患者的治療。一項單臂試驗證實，avapritinib在PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的晚期GIST患者中總緩解率（ORR）達86%，緩解持續時間達6個月以上的患者比例為60%。
治療杜氏肌營養不良癥是哌嗪類藥物的一大特色。該適應癥目前僅有2個上市藥物，哌嗪類Golodirsen是該適應癥最新的上市藥物。Golodirsen于2019年獲美國FDA批準上市，該藥是一種二氨基磷酸酯嗎啉代寡聚體（PMO）亞類的反義寡核苷酸，可與肌營養不良蛋白前體mRNA的第53外顯子結合，從而導致具有遺傳突變且可跳過第53外顯子的患者在mRNA加工過程中將該外顯子排除在外。外顯子53跳過旨在允許具有遺傳突變且可適應外顯子53跳過的患者產生內部截短的肌營養不良蛋白，因此該藥被批準用于治療杜氏肌營養不良。臨床試驗（NCT02310906）的結果證實，30 mg/kg/周劑量的Golodirsen可使體內抗肌萎縮蛋白平均水平提高0.92%，與安慰劑相比效果顯著（P<0.001）。
哌嗪類藥物近年來的另一大突破是在血液系統和肝臟這兩個治療領域。Avatrombopag maleate于2018年5月21日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市，該化合物最初由安斯泰來研發，作為一種血小板生成素受體激動劑，可刺激增殖和從骨髓祖細胞中分化出巨核細胞，從而使血小板增加，Avatrombopag maleate獲批用于治療計劃接受醫療或牙科手術的慢性肝?。–LD）成人患者的血小板減少癥，成為了目前這兩個適應癥最新的上市藥物。Avatrombopag maleate用于治療計劃接受手術的慢性肝病患者血小板減少癥的療效評估于2個相同設計的多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗（ADAPT-1[NCT01972529]和ADAPT-2 [NCT01976104]）。主要療效終點是隨機化后不需要血小板輸注或任何急救手術的患者比例以及選擇性手術后長達7天的患者比例。其他次要療效結果是手術當天血小板計數> 50 x109 / L的患者比例，以及血小板計數從基線到手術日的變化。在兩個基線血小板計數組中，DOPTELET治療組中的患者比相應安慰劑治療組更具有臨床意義和統計學意義。
在感染性疾病領域，哌嗪類藥物近年來也有所建樹。2017年在美國上市的Letermovir就是一個例子，該藥最初由AiCuris研發，2011年授權給默沙東。作為一種新的非核苷類CMV抑制劑（3,4-二氫喹唑啉），Letermovir抑制了病毒DNA加工和包裝所需的CMV DNA末端酶復合物（pUL51，pUL56和pUL89）。生化特征和電子顯微鏡顯示，Letermovir影響適當單位長度基因組的產生，并干擾病毒體的成熟。耐Letermovir病毒的基因型鑒定證實其靶向末端酶復合物。該藥用于巨細胞病毒（CMV）血清陽性的同種異體造血干細胞（HSCT）成人受者以預防巨細胞病毒感染的治療。
Letermovir的獲批，是基于一項關鍵性三期臨床研究（P001, NCT02137772）的積極數據。該研究是一項全球、多中心、隨機、安慰劑對照研究，在CMV血清反應陽性的接受同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）的成人受試者中開展，評估Letermovir預防臨床意義的巨細胞病毒感染的療效和安全性。研究結果顯示，與安慰劑組（61%，n=103/170）相比，Letermovir治療組因發生臨床上顯著CMV感染、停止治療和HSCT后第24周時數據缺失而導致預防失敗的患者比例（38%，n=122/325）顯著降低（治療差異：-23.5% [95%CI:-32.5%至-14.6%，p＜0.0001]）。在移植后第24周，Letermovir治療組全因死亡率比安慰劑組低（12% vs 17%）。
在抗精神病領域，卡利拉嗪可謂是哌嗪類藥物的代表。Cariprazine hydrochloride于2015年9月17日獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準上市。該藥通過5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動劑活性、血清素5-HT2A受體的拮抗劑活性聯合介導。該藥被批準用于治療精神分裂癥患者和雙相Ⅰ型障礙相關的躁狂或混合發作患者。在精神分裂癥、與雙相I障礙相關的躁狂或混合發作和雙相抑郁癥等適應癥的臨床試驗中，0.75-12 mg/天劑量的卡利拉嗪組患者的PANSS、YMRS、MADRS等評分以及CGI-S均優于安慰劑組。根據年齡（55歲以上的患者很少），性別和種族對人群亞組進行檢查，研究者未發現任何明顯的療效差異性證據。不僅獲得了臨床試驗的支持，卡利拉嗪在市場銷售方面也有亮眼表現，據相關公司年報統計，在該藥上市僅五年后的2019年，其銷量已突破10億美元，而一些已上市超10年，靶點和適應癥均相似的藥物如今銷量卻只是卡利拉嗪的1/8。