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地昔尼爾（dicyclanil）又名丙蟲啶，化學名稱為4,6- 二氨基-2- 環丙氨基嘧啶-5-腈，是一種蛻皮激素類似物—嘧啶類化合物。它是一種通過干擾昆蟲表皮形成而致效的新型昆蟲生長調節劑，強調對害蟲種群進行控制和調節，同時可選擇性地有效防治害蟲。對雙翅目昆蟲和蚤有高度滅殺作用，可阻止各種蠅、蚊及蚤的幼蟲發育成蛹蟲和成蟲。此外，該藥不易耐受，殘留值低，具有很高的生態社會效益，符合當今綠色農藥的要求和目標。
國內報道的合成方法為揚州天和藥業有限公司發表的專利US 6514946，以乙醇鈉 為催化劑，將氰胺基二硫代碳酸二甲酯和丙二腈反應，取得2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈；將2-氰基-3-氰氨基-3-甲硫基丙烯腈和氨水發生氨基化反應，取得氨基物；將氨基物在酸的水溶液中發生環合反應，取得環合物；將環合物和環丙胺反應，然后蒸餾出乙醇，再加入水，降溫后過濾，得到地昔尼爾。現有的地昔尼爾生產工藝存在合成條件要求高、合成原料毒性大、反應收率低的 問題。
為解決現有地昔尼爾生產工藝合成條件要求高、合成原料毒性大、反應收率低的 問題，CN201510087683.3提供了一種地昔尼爾的制備方法。本發明的技術方案為：一種地昔尼爾的制備方法，其具體步驟為：
1）鹽酸胍與溴代環丙烷在堿存在條件下在溶劑A中反應，制得中間體1，反應溫度 為30-80℃，反應時間為2.0-4.0h，鹽酸胍、溴代環丙烷、堿的摩爾比為1：0.9-2.0：1.0-2.0； 所述溶劑A為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮中的至少一種；所述堿為三乙胺、吡啶、N-甲基嗎啉、碳酸鉀、碳酸鈉中的至少一種；
2）所述中間體1與2-氟丙二酰胺在酸存在條件下在溶劑B中反應，制得4,6-二氨基-5-氟-2-環丙氨基嘧啶，反應溫度為30-100℃，反應時間為4.0-5.0h，中間體1、2-氟丙二酰胺、酸的摩爾比為1：0.8-2.5：3.0-5.0；所述酸為硫酸、鹽酸、氫溴酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸中的至少一種；所述溶劑B為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC、水中的至少一種；
3）所述4,6-二氨基-5-氟-2-環丙氨基嘧啶與亞鐵氰化鉀在溶劑C中反應，制得4，6-二氨基-2-環丙氨基嘧啶-5-腈，反應溫度為50-150℃，反應時間為3.0-4.0h，4,6-二氨 基-5-氟-2-環丙氨基嘧啶與亞鐵氰化鉀的摩爾比為1：0.15-0.30，所述溶劑C為甲醇、乙醇、 異丙醇、乙酸乙酯、DMF、DMAC中的至少一種。本發明合成路線為：
目前，專利WO9910333A1公開了地昔尼爾的八種晶型，分別為A、B、C、D、E、F、G、H晶 型。其中A晶型不夠穩定，容易轉化為其它晶型。G、C晶型分別是由A晶型在水中80℃攪拌16h 和40℃攪拌24h，此兩種晶型反應時間過長，溫度高，不利于工業化生產。B晶型由C晶型在25 ℃下氮氣干燥得到。D晶型先生成晶種才能用于工業生產。
F晶型是由A晶型加到含有水、聚乙二醇、山梨聚糖、單月桂酸酯溶劑中室溫攪拌得到。專利AU2010201828A1公開了地昔尼爾的一種新晶型，是由地昔尼爾加入一些表面活性劑和粘度修飾得到。影響藥物的晶型的因素有很多，比如通過改變溶劑、溫度、光照等得到不同的晶 型，因晶格結構的不同，同一藥物不同晶型其物理性質存在明顯差異，因而對藥物的安全性、有效性會產生影響。
目前，藥物晶型研究已成為熱點研究工作。藥物的溶劑合物是藥物活性成分與試劑通過分子間作用力(如氫鍵)而形成的一 種新晶型，它可改善藥物活性成分的理化性質和生物利用度，具有穩定性好的特點，所以近年來有關藥物溶劑合物的研究已成為藥學領域一大熱點。因此，尋找溶解度好，生物利用度高，穩定，有利于工業化生產的4,6-二氨基-2-環丙基氨基嘧啶-5-腈新晶型十分必要。
CN201410041867.1提供一種地昔尼爾藥物晶型I制備方法，為甲醇溶劑合物。本發明制備的藥物晶型在繼承了原有的地昔尼爾藥物 的對雙翅目昆蟲和蚤有高度殺滅作用,可阻止各種蠅、蚊及蚤的幼蟲發育成蛹蟲或成蟲等 特質外，在其溶解性、穩定性和生物利用度上有明顯的改觀。
本發明的技術方案為：一種地昔尼爾藥物晶型Ⅰ，為地昔尼爾藥物的甲醇溶劑合物，以地昔尼爾作為藥物活性成分，以甲醇和水為溶劑，形成晶體，粉末的XRD圖譜在衍射角 2θ為9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、16.46±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、26.6±0.2°、27.4±0.2°、 28.88±0.2°、29.57±0.2°處有特征峰。
晶體的空間群為三斜晶系，其軸長a=8.9850～9.0250，b=11.359～11.759，c= 11.559～11.959，α=109.31～111.31，β=100.10～102.10，γ=107.46～109.46。
粉末的XRD圖譜在衍射角2θ為7.77±0.2°、9.4±0.2°、10.98±0.2°、11.58±0.2°、14.63±0.2°、15.85±0.2°、16.46±0.2°、17.16±0.2°、18.09±0.2°、19.94±0.2°、20.8±0.2°、21.14±0.2°、21.93±0.2°、22.2±0.2°、22.8±0.2°、24±0.2°、24.6±0.2°、 26.6±0.2°、27.4±0.2°、28.88±0.2°、29.57±0.2°、30.1±0.2°、31.9±0.2°、41±0.2°處也有特征峰。
紅外圖譜在3420.57±0.2cm-1,3328.6±0.2cm-1、3204.85±0.2 cm-1、2184.78±0.2cm-1、1636.29±0.2 cm-1、1566.05±0.2 cm-1、1465.72±0.2 cm-1、1341.98±0.2 cm-1、 786.79±0.2 cm-1處有吸收峰。晶體空間群為三斜晶系，四個地昔尼爾分子和二個甲醇分子通過氫鍵結合在一起 構成地昔尼爾藥物晶體的基本結構單元，其中一個地昔尼爾分子中的N原子作為氫鍵的給 予體，一個地昔尼爾分子的N原子作為氫鍵的接受體而形成一個氫鍵，兩個甲醇分子間通過 O-H···O氫鍵結合。
一種所述的地昔尼爾藥物晶型Ⅰ的制備方法，步驟為：（1）將A晶型的地昔尼爾溶于甲醇的水溶液中，攪拌溶解，過濾；（2）用薄膜封住裝有地昔尼爾甲醇溶液的容器口，在薄膜設揮發小孔，靜置揮發5- 7天后，容器中開始析出無色片狀晶體，分離晶體即得。
地昔尼爾藥物晶型Ⅰ熱重曲線，由圖可看出分為兩大步分解，第一大步從135℃開 始分解,220℃分解完成，失重8.93%，第二大步是220～340℃分解完成，失重83.12%。本發明制備的藥物晶型Ⅰ在繼承了原有的地昔尼爾藥物的對雙翅目昆蟲和蚤有高度殺滅作用,可 阻止各種蠅、蚊及蚤的幼蟲發育成蛹蟲或成蟲等特質外，在其溶解性、穩定性和生物利用度 上有明顯的改觀。圖3是地昔尼爾藥物晶型Ⅰ的熱重圖譜。
[1]CN201510087683.3一種地昔尼爾的制備方法
[2]CN201410041867.1一種地昔尼爾藥物晶型Ⅰ及其制備方法
[3]CN201410105315.2一種地昔尼爾藥物晶型Ⅱ及其制備方法