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阿托伐他汀乙酯為阿托伐他汀的衍生物。
阿托伐他汀乙酯制備如下：
1)（R）-甲基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氰基丁酸酯的制備
向裝有攪拌器和溫度計(jì)的1000ml反應(yīng)器中加入50g（R）-3-羥基-4-氰基丁酸甲酯，將其溶于150ml二甲基甲酰胺中。向其中加入32.5g咪唑。將反應(yīng)溫度保持在20-25℃，并加入55g叔丁基二甲基氯硅烷。將混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。加入250ml乙酸乙酯和250ml水以分離除去水層的層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮除去乙酸乙酯。通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：3）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-甲基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氰基丁酸酯（70.8g，收率87％）。
2)（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-氰基丁酸的制備
在裝有攪拌器和溫度計(jì)的1000ml反應(yīng)器中，將70g（R）-甲基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-氰基丁酸酯溶于280ml甲醇中。將反應(yīng)溫度保持在20-25℃，在此期間加入70ml水和14g氫氧化鈉，并攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成后，將混合物減壓濃縮以除去甲醇。加入350ml乙酸乙酯。滴加1N鹽酸水溶液，將反應(yīng)溶液的pH調(diào)節(jié)至6-7。通過相分離除去水層。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮除去乙酸乙酯。通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：1）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-4-氰基丁酸（57.7g，收率87％）。
3)（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羥基戊腈的制備
向裝有攪拌器和溫度計(jì)的1000ml反應(yīng)器中加入57g（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氰基丁酸，將其溶于600ml四氫呋喃中。將反應(yīng)溫度保持在20-25℃，在此期間向其中滴加300ml2M硼烷二甲基硫醚絡(luò)合物的四氫呋喃溶液。將混合物在室溫下反應(yīng)12小時(shí)，并加入70毫升甲醇。減壓濃縮混合物，以除去四氫呋喃和甲醇。加入300ml乙酸乙酯和400ml水。攪拌所得混合物，并進(jìn)行相分離以除去水。減壓濃縮除去乙酸乙酯，殘余物用柱色譜（乙酸乙酯：己烷-1：2）純化，得到標(biāo)題化合物（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羥基戊腈40g，收率74.5％。
4)（R）-5-氨基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）戊-1-醇的制備
在裝有攪拌器和溫度計(jì)的1000ml反應(yīng)器中，將50g（R）-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羥基戊腈溶于600ml甲醇中。向其中加入10gRaney-Ni。將混合物在氫氣氛（1atm）下在45-50℃的水浴中攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾除去Raney-Ni。通過減壓濃縮除去甲醇，得到標(biāo)題化合物（R）-5-氨基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）戊-1-醇（41.5g，收率81.5％）。
5)（R）-4-甲氧基芐基-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯的制備
向1000個(gè)裝有攪拌器和溫度計(jì)的反應(yīng)器中引入30g2-（2-（4-氟苯基）-2-氧代-1-苯基乙基）-4-甲基-3-氧代戊酸4-甲氧基芐酯和24.7g（R）-5-氨基-3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基））戊-1-醇，溶于300毫升，庚烷甲苯：四氫呋喃=9：1：1的溶劑混合物中。向其中加入6g新戊酸。通過加熱回流使混合物反應(yīng)50小時(shí)，用Dean-stark裝置除去所得的水。反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)混合物，并通過加入120m-C乙酸乙酯和150m-C水進(jìn)行相分離。除去水層。加入300毫升1N鹽酸水溶液以分離除去水層的相。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，減壓濃縮除去乙酸乙酯。通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：5）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-4-甲氧基芐基-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羥基戊基）-5-（4）-氟苯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-甲酸酯（25g，收率58.4％）。
6)制備（R）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸
至500m裝有攪拌器和溫度計(jì)的＃reactor引入20g（R）-4-甲氧基芐基-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸酯，將其溶于200ml甲醇中。加入2gPd（OH）2/C，混合物在室溫下在氫氣氛下反應(yīng)。1小時(shí)后，使用硅藻土濾除催化劑。濃縮反應(yīng)溶液，并通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：1）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸（12.3g，收率75.5％）。
7)（R）-1-（3-（叔丁基二甲基亞氨基氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制備
向50（裝有攪拌器和溫度計(jì)的M反應(yīng)器）中引入10g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-4將苯基-1H-吡咯-3-羧酸溶解在100ml四氫呋喃中，加入1.9g三乙胺和2.6g氯甲酸異丁酯，在-15℃下攪拌約15分鐘。將1.8g苯胺和0.1g對(duì)甲苯磺酸稀釋在10mC四氫呋喃中，然后將其加入到反應(yīng)溶液中。將反應(yīng)溶液在60℃加熱15h，并用100μM萃取。蒸餾水和100毫升二氯甲烷，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮，殘余物用柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：2）純化，得到標(biāo)題化合物（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（9g，收率79％）。
8)（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺的制備
向裝有攪拌器和溫度計(jì)的250m£反應(yīng)器中加入10g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺，將其溶于50ml二氯甲烷中。將反應(yīng)溫度保持在20-25℃，在此期間向其中緩慢加入8.1gDess-Martin過碘烷試劑。反應(yīng)5小時(shí)后，過濾反應(yīng)混合物以除去固體。加入50m-C水以分離除去水層的相。加入50毫升1％碳酸氫鈉水溶液以分離除去水層的相。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：5）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（8.6g，收率86.2％）。
9)（R）-1-（3-（叔丁基二甲基硅氧基）-5-羥基戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羧酸的制備
向裝有攪拌器和溫度計(jì)的250ml反應(yīng)器中加入9g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺，將其溶于90ml二氯甲烷中。加入1.6g乙基二乙酸乙酯和200mg氯化錫（II），并將混合物攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾混合物以除去氯化錫（II）。加入50ml水以分離除去水層的相。減壓濃縮有機(jī)層，除去二氯甲烷。通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷-1：5）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-5-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-乙酯。3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-氧代庚酸酯（7.5g，收率73％）。
10）（R）-5-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-乙酯的制備
向裝有攪拌器和溫度計(jì)的250m＃反應(yīng)器中加入9g（R）-1-（3-（叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-5-氧代戊基）-5-（4-氟苯基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺，將其溶于90ml二氯甲烷中。加入1.6g乙基二乙酸乙酯和200mg蒙脫土K-10，并將混合物攪拌8小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾混合物以除去蒙脫石K-10，并用3份二氯甲烷洗滌。加入90毫升水以分離除去水層的相。減壓濃縮有機(jī)層，除去二氯甲烷。通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：5）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-5-（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-氧代庚酸酯（7.1g，收率69％）。
11）（R）-乙基-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-5-羥基-3-氧代庚酸酯
在250ml中的制備裝有攪拌器和溫度計(jì)的反應(yīng)器，9克（R）-乙基-5（叔丁基二甲基甲硅烷氧基）-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3-氧代庚酸酯溶于50ml四氫呋喃中。用無水乙酸將5g四丁基氟化銨調(diào)節(jié)至pH7并溶于四氫呋喃中，并使混合物反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮以除去四氫呋喃。加入50m-C的乙酸乙酯和50mC的水以分離除去水層的相。通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷-1：1）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（R）-乙基-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-5-羥基-3-氧代庚酸酯（6.8g，收率90.3％）。
12）（3R，5R）-乙基7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3,5-二羥基庚酸酯制備
在100mC反應(yīng)器中裝有攪拌器和溫度計(jì)，6克（R）-乙基-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-5-羥基-3-氧代庚酸酯溶于60ml四氫呋喃和12mC甲醇中。向其中加入15mC的三乙基硼烷1M四氫呋喃溶液，并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至-40℃后，向其中緩慢加入600mg硼氫化鈉30分鐘。攪拌3小時(shí)以完成反應(yīng)后，加入50mlMeOH和3ml乙酸以淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并濃縮以除去四氫呋喃和甲醇。加入60ml乙酸乙酯和100ml水以分離除去水層的相。濃縮有機(jī)層，并通過柱色譜（乙酸乙酯：己烷=1：2）純化殘余物，得到標(biāo)題化合物（3R，5R）-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基乙酯。-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-1-基）-3,5-二羥基庚酸酯（4.1g，收率68％）。
13）5-（4-氟苯基）-1-（2-（2S，4S）-4-羥基-6-氧代-四氫-2H-吡喃-2-基）乙基）-2-異丙基-N的制備，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（阿托伐他汀乙酯）
向裝有攪拌器和溫度計(jì)的100m＃反應(yīng)器中加入5g（3R，5R）-7-（2-（4-氟苯基）-5-異丙基-3-苯基-4-苯基氨基甲酰基-1H-吡咯-乙酯-將1-Li，-3,5-二羥基庚酸酯溶解于1（四氫呋喃的M，50ml的2N氫氧化鈉水溶液中，加入攪拌5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，得到混合物。減壓濃縮除去四氫呋喃，加入50ml乙酸乙酯和20ml水，然后加入30ml6N鹽酸，分離出除去水層的相，濃縮有機(jī)層，徹底除去。加入30毫升甲苯，加熱回流加熱3小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)混合物，用柱色譜純化殘余物（乙酸乙酯：己烷=1：2），得到乙酸乙酯。標(biāo)題化合物5-（4-氟苯基）-1-（2-（2S，4S）-4-羥基-6-氧代-四氫-2H-吡喃-2-基）乙基）-2-異丙基-N，4-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺（阿托伐他汀乙酯）（3.6g，收率78％）。
[1] WO2009054693 PROCESS FOR THE PREPARATION OF ATORVASTATIN