116751-24-7 / 2,4,5-三氟-3-羥基苯甲酸的制備

背景及概述

2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸，英文名稱：3-Hydroxy-2,4,5-trifluorobenzoic acid，CAS：116751-24-7，分子式：C7H3F3O3，分子量192.092，本品為白色至淡黃色-米色粉末，密度：1.699 g/cm3，沸點：292.6ºC at 760 mmHg，熔點：143-147°C(lit.)。用作醫藥中間體。可用于制備喹啉衍生物。

制備

2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸的合成方法有間羥基苯甲酸為原料合成、三溴苯酚為原料合成等, 但這些合成方法存在步驟多, 產物產率低, 合成條件苛刻等缺點. 本實驗采用以間氨基苯甲酸為原料, 經鹵代、重氮、水解三步反應合成 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸，其合成路線圖如下圖[1]。

圖1 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸合成路線圖

2, 4, 6- 三溴-3- 氨基苯甲酸(a)的合成

準確稱取 13.7 g 間氨基苯甲酸, 置于 250 mL 圓底燒瓶中, 加入 60 mL 無水乙醚溶解. 磁力攪拌下, 采用恒壓滴液漏斗向圓底燒瓶中逐漸滴入 58.7 g 溴水溶液, 在 20 min 左右滴加完. 在滴加過程中會形成的白色絮狀物，滴加完畢后繼續磁力攪拌 10 min. 然后在通風櫥內緩慢將反應液轉移到 500 mL 的燒杯中, 向燒杯中加入約 250mL 的蒸餾水, 攪拌 10min, 將燒杯溶液靜止 30 min 直至溶液中沉淀完全. 將沉淀完全的混合物在常溫條件下抽濾, 所得到的過濾物用蒸餾水沖洗三次, 將粗產物烘干, 保留約 37.3 g粗產物. 將粗產物溶于無水乙醚中, 加熱溶液, 然后萃取, 得到 37.0 g 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸晶體。

2, 4, 6- 三溴苯甲酸重氮硫酸鹽(b) 的合成

在 250ml 燒杯中加入上步反應得到的 37.0g2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸晶體和 50ml 0.2mol/L 氫氧化鈉溶液,溫熱攪拌使晶體充分溶解, 用冷鹽浴冷卻至 10-15℃. 另在燒杯中配制 35%的亞硝酸鈉溶液(8.8g 亞硝酸鈉和16.3ml 蒸餾水, 充分溶解). 將此配制液也加入盛有 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸溶液的燒杯中. 維持溫度 10-15℃,在攪拌下, 慢慢用滴管滴入 35ml 濃硫酸和 70ml 蒸餾水配制成的硫酸溶液(維持溫度 10-15℃), 直至用淀粉－碘化鉀試紙檢測呈現藍色為止, 繼續在冷鹽浴中放置20分鐘, 使反應完全, 反應完畢時介質控制 pH值為2.5左右,這時往往有白色細小晶體析出. 及時抽濾, 所得到的固體用冷蒸餾水洗滌三次, 烘干粗產物, 保留約 38.7 g 粗產物.將粗產物經甲苯萃取、減壓蒸餾后得38.5g純品2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽。

2, 4, 6- 三溴-3- 羥基苯甲酸(c) 的合成

將上步合成的 38.5g 重氮硫酸鹽中加入 160mL 蒸餾水稀釋, 即 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽溶液. 在裝有攪拌器、溫度計、滴液漏斗和冷凝器的 500mL 四口燒瓶中加入一定量的水、濃硫酸(實驗中硫酸濃度控制在 45%) ,水浴加熱至80℃后滴加上述制備的重氮鹽溶液進行水解. 滴加畢后繼續反應40min, 使反應完全. 將燒瓶置于冷鹽水中冷卻反應液, 會有白色晶體物析出, 待析出完全后, 及時抽濾, 所得到的過濾物用蒸餾水沖洗三次, 烘干粗產物, 保留約 36.8 g 粗產物.將粗產物經甲苯萃取、減壓蒸餾后得 35.2g 純品 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸。

結果與討論

在合成目標產物過程中, 探討了硫酸用量、亞硝酸鈉用量及溫度對重氮硫酸鹽合成的影響, 以及水解過程中酸濃度及重氮硫酸鹽滴加速率對產物產率的影響。重點對重氮反應進行討論。

重氮反應

硫酸用量對重氮硫酸鹽合成的影響

芳香族伯胺在低溫(一般為 0-5℃, 但本合成中采用溫度為 10-15℃)、酸性條件下可與亞硝酸作用生成重氮鹽的反應稱重氮化反應。亞硝酸在常溫常壓中很不穩定, 在制備重氮鹽時一般先用無機酸(本實驗中選用硫酸)與亞硝酸鹽(本實驗中選用亞硝酸鈉)反應, 生成的亞硝酸, 在溶液中立刻同芳伯胺發生反應,加入硫酸的作用有兩個, 首先使芳香族伯胺充分溶解, 其次在與亞硝酸鹽(亞硝酸鈉)生成亞硝酸. 亞硝酸同芳香族伯胺反應, 生成重氮鹽. 但在實驗過程中發現, 其關系為 1:2 時, 其產率并不是最高。在硫酸用量為 3.5mol 時反應產率最高. 硫酸用量過高或過低其產率都低. 因為 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽在常溫常壓條件下是易分解的, 但有在 pH 較高的酸液中確能穩定存在, 酸性越高, 其穩定性越好, 所以芳香族伯胺重氮化時, 其實際用硫酸量通常過量的很多. 當芳香族伯胺重氮反時, 硫酸遠遠過量時, 其2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸濃度降低, 從而導致其重氮反應速度減慢；當芳香族伯胺重氮反時, 硫酸用量不足, 反應過程中生成的重氮硫鹽容易同還沒參加反應的 2, 4, 5-三溴-3-氨基苯甲酸發生自偶合反應, 生成穩定的偶氮化合物從而影響下步的重氮硫酸鹽的水解反應. 2, 4, 5-三溴苯甲酸重氮硫酸鹽發生自我偶合, 其反應是不可逆向的, 一旦生成了重氮氨基物, 即使向反應液中加過量的硫酸溶液也無法使其再轉變為重氮硫酸鹽, 導致溶液中重氮硫酸鹽減少. 另外在硫酸用量不足情況下, 其溶液酸性不足, 重氮硫鹽容易分解不穩定, 也能導致產率低。

結論

以間氨基苯甲酸為原料, 經溴代、重氮、水解三步反應合成得到了目標產物 2, 4, 5-三溴-3-羥基苯甲酸, 并應用 IR、 1 H NMR 和13 C NMR 對產物結構進行了表征. 探討了硫酸用量、亞硝酸鈉用量及溫度對重氮硫酸鹽合成的影響, 以及水解過程中酸濃度及重氮硫酸鹽滴加速率對產物產率的影響. 目標產物的最佳合成條件為: 硫酸用量 3.5mol, 苯胺和亞硝酸鈉摩爾比 1:1.3, 酸濃度為 45%, 重氮鹽滴加速率為 5mL/min。

參考文獻

[1] Faigl, F.; Marzi, E.; Schlosser, M. Chem. Eur. J. 2000, 6,771–777.