119-24-4 / 蝶酸的制備

背景及概述^[1][2]

蝶酸，化學名4-[[(2-氨基-3,4-二氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酸，是一種蝶啶衍生物，蝶啶是從蝴蝶翅翼上分離出來的一種色素，故名蝶啶。蝶啶是由嘧啶和吡嗪兩個環組成，也是維生素葉酸的組成部分，最近新藥研究發現葉酸在動物體內具有靶向作用，它會引導藥物分子進入指定細胞，從而起到藥療作用，蝶酸是合成這些含有葉酸載體藥物的重要前體，低價格、高質量蝶酸的制備方法是研制及生產這類新藥的重要保證。

蝶酸

制備^[2]

蝶酸可通過各種常規方法制備，所述方法包括合成、葉酸的微生物降解、葉酸的酶降解、葉酸的水解以及其它常規方法。一般來說，通過這些方法制備的蝶酸通常可被相當量的葉酸污染。例如，經酶降解制備的蝶酸可含有25％的葉酸。因此，需要有效的方法除去葉酸污染物以及源于蝶酸制備的其它雜質。可使用合成方法制備維生素-藥物綴合物，包括蝶酸的綴合物。在某些情況下，那些合成方法還可以導致副產物、雜質或其它污染物的形成。因此，需要合成和/或純化方法來避免形成這些副產物、雜質或其它污染物，或者除去這些副產物、雜質或源于維生素-藥物綴合物的其它污染物。

CN200680016287公開了一種蝶酸的制備方法，將葉酸經酶降解得到蝶酸粗品，再經陰離子樹脂分離得到純度較高的無水蝶酸，制備得到的蝶酸水分約1.5％，DMSO溶解度約0.2mg/mL。上述專利描述蝶酸的制備方法的不足之處在于所得蝶酸溶解度小，而使用色譜法純化僅限于實驗室制備，應用于工業化生產會導致高生產成本。

而CN201510028924公開了一種蝶酸的純化方法，通過將粗品蝶酸堿溶解，濃縮水，以蝶酸鈉鹽析出，再經水溶解調酸得到蝶酸精制品，得到的蝶酸水分約3.5％，DMSO溶解度約0.2mg/mL。上述專利描述蝶酸的純化方法得到蝶酸溶解度小，且步驟純化步驟長，且濃縮水能耗大。

具體方法：

在1L反應瓶中投入對氨基苯甲酸5g、三氨基羥基嘧啶13.3g、焦亞硫酸8.1g、水830g，升溫至40度左右攪拌分散15分鐘。

保持40℃時滴加103g10％三氯丙酮水溶液，滴加完后插入PH計，間歇加入碳酸鈉溶液調節PH，使之維持在PH2～4，在該PH下反應2.5小時。

隨后保持40℃調節PH至3.0～3.5，在該PH下反應7-10小時，結束后抽濾，濾餅烘干，得到7.5克蝶酸粗品，含量83.1％，收率55.0％。

堿精制方法：蝶酸粗品加入水中分散，然后加入足量堿，充分攪拌，使蝶酸充分與堿反應生成蝶酸鈉溶液，活性炭脫色，濃縮出部分水至蝶酸鈉析出，冷卻至室溫，抽濾得到蝶酸鈉。

酸化：將蝶酸鈉結晶料溶于水中，加入鹽酸調節PH至3左右，保持攪拌并適量補加鹽酸，至PH不變時，抽濾，烘干，得成品蝶酸，含量98.5％。

主要參考資料

[1]曹曦元, 趙青, 黎燕, 沈倍奮, 王玉霞, & 馮健男等. (2010). 蝶酸對天然蓖麻毒素及重組蓖麻毒素a鏈蛋白的拮抗作用研究. 軍事醫學, 34(001), 12-15.

[2] 張許, & 劉衛. (2012). 高效液相色譜法測定葉酸水解制備蝶酸的含量. 泰山醫學院學報, 33(4), 252-254.

[3] 張喜珍, & 馬鳳霞. (2013). 控制蝶酸含量的葉酸生產的技術研究. 大觀周刊, 000(014), 407-407.