119413-54-6 / 鹽酸托泊替康的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

鹽酸托泊替康是半合成喜樹堿衍生物,是一種具有抑制托泊異構(gòu)酶I活性作用的抗腫瘤藥物。托泊異構(gòu)酶Ⅰ可誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂,使DNA螺旋鏈松解,可與托泊異構(gòu)酶Ⅰ-DNA復(fù)合物結(jié)合并阻止這些單股斷鏈的重新連接,其細胞毒作用是在DNA的合成中,是S期細胞周期特異性藥物。托泊替康自合成以來的研究發(fā)現(xiàn),對卵巢癌有很好的療效,尤其是對順鉑耐藥的卵巢癌病人。該品首先由葛蘭素史克制藥公司于1996年在美國上市,也是世界上第一個作用于托泊異構(gòu)酶I的抗腫瘤藥物,商品名“和美新”,被批準用于卵巢癌和小細胞肺癌的治療。

鹽酸托泊替康（Topotecan，英文商品名為Hycamtin，中文商品名為和美新）是SmithklineBeecham制藥公司于1996年在美國上市的半合成抗腫瘤新藥，也是世界上第一個作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅰ的抗腫瘤藥物。鹽酸托泊替康是半合成的喜樹堿類化合物，化學(xué)名為9?二甲氨基喜樹堿，分子式為C23H23N3O5·HCl，分子量為457.9。它是在羥基喜樹堿化學(xué)結(jié)構(gòu)A環(huán)的第9個位置上引進了一個穩(wěn)定的堿基側(cè)鏈，并在手性碳20的位置上保留了S構(gòu)象，引入的堿基側(cè)鏈增加了該化合物的水溶性，減少了E環(huán)上具有生物活性的內(nèi)酯水解，與其它喜樹堿類藥物相比，具有更強的抗腫瘤活性，而毒副反應(yīng)較少。鹽酸托泊替康是一種新型的抗腫痛藥物，作用機制類似其它喜樹堿，是一種特異性的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑。

應(yīng)用^[3]

在DNA復(fù)制前期，鹽酸托泊替康特異性地與DNA單鏈斷端上的拓撲異構(gòu)酶Ⅰ結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，阻止拓撲異構(gòu)酶Ⅰ對單鏈斷端的修復(fù)，致使DNA雙鏈結(jié)構(gòu)破壞，最終導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。基礎(chǔ)研究表明，鹽酸托泊替康對多種移植性的鼠、人腫瘤有效，包括P388白血病、Lewis肺癌和B16黑色素瘤等，特別是對耐藥的HT-29人結(jié)腸癌細胞株，鹽酸托泊替康可以誘導(dǎo)腫瘤消退及延緩其生長。

另外，在對鹽酸托泊替康敏感的腫瘤中，給藥時間的長短與抗腫瘤的活性成正比，其持續(xù)性治療的抗癌活性明顯優(yōu)于沖擊性治療。對移植至探鼠體內(nèi)的卵巢癌細胞進行觀察發(fā)現(xiàn)，局部注射鹽酸托泊替康，腫瘤抑制率可達75％。美國和歐洲對鹽酸托泊替康進行大量的Ⅰ期臨床研究，結(jié)果表明，它對卵巢癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、直腸癌、急性白血病等多種腫瘤具有作用。

Ⅱ期臨床研究證明，鹽酸托泊替康對卵巢上皮性癌具有良好的治療效果，尤其是對經(jīng)過含鉑類藥物一線治療后病情惡化的晚期卵巢上皮癌患者有效。Ⅱ期臨床研究還發(fā)現(xiàn)鹽酸托泊替康對小細胞肺癌包括一線化療失敗后的敏感型小細胞肺癌也有較好的療效，總的緩解率在19％～39.8％之間。另外，托泊替康對頭頸部腫瘤、乳腺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、軟組織肉瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病治療有效。

制備^[2]

將喜樹堿(3.2g，0.0092摩爾)，0.8gPt0(通過在1大氣壓的氫氣壓力下，將位于80ml的HOAc中的8g無定形PtO2預(yù)還原1.5小時制得)以及乙酸在1個大氣壓的氫氣壓力下反應(yīng)8.5小時來制備10-羥基喜樹堿，其后所吸收的H2(稍微超過0.4l)和H2攝取的理論計算量緩慢降低。所述反應(yīng)混合物在氦蒸汽下脫氣，并通過硅藻土過濾并用HOAc(20ml)洗滌。所得的1，2，6，7-四羥基-喜樹堿立即用Pb(OAc)4(6.4g，0.014摩爾)分次處理，并且將反應(yīng)混合物在氦氣中劇烈攪拌30分鐘。將溶劑蒸發(fā)可得膠狀殘留物，將其與冷水(100ml)一同研磨得到亮棕色的固體。

當基于HPLC獲得了10-HCPT(44％)、10-AcHOCPT(26％)和未反應(yīng)的CPT(32％)的混合物時，收集所述固體，用冷水洗滌，并空氣干燥過夜。將這一粗混合物與150ml50％的HOAc混合，并在回流條件下加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻，濃縮至20ml，并用冷水處理(100ml)生成沉淀，將沉淀過濾，以更多冷水洗滌并干燥，得到2.1g包括HCPT(70％)、AcCPT(1.2％)和CPT(21.3％)的固體(基于HPLC)。混合物與0.5％的HCl水溶液一同研磨，以溶解水溶性物質(zhì)。當通過過濾去除不溶的CPT時，用氯仿萃取水溶性物質(zhì)，并通過逐滴加入EtOAC直到出現(xiàn)渾濁來從沸騰的20％MeOH的CHCl3溶液中將水溶性物質(zhì)結(jié)晶出來，以得到在TLC(CHCl3，丙酮，MeOH7∶2∶1)上顯示出橙色斑點的純的黃色HCPT。

9-[(二甲基氨基)-甲基]-10-羥基-(20s)喜樹堿(托泊替康)：

向懸浮有無水碳酸鉀(2.17g，15毫摩爾)的二氯甲烷溶液(50ml)中加入HCPT(0.364g，0.01毫摩爾)和40％的二甲胺水溶液(12ml)。反應(yīng)混合物在室溫攪拌5小時，然后過濾，并用乙酸乙酯(20ml)萃取所得固體。將溶劑真空蒸發(fā)得到殘留物。將所述殘留物與0.5％的HCl水溶液(50ml)一同研磨，以溶解所述水溶性加合物。用石油醚(3×50ml)對水溶性物質(zhì)進行分配(partition)，然后用乙酸乙酯(3×50ml)進行分配。將水層凍干以得到灰白色的鹽酸鹽，鹽酸托泊替康產(chǎn)量為0.236g(65％)。

主要參考資料

[1]李洪君, 劉麗影, 章文華, 吳令英, 張蓉, & 王桂香等. (2001). 鹽酸托泊替康治療復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌18例臨床分析. 中華腫瘤雜志, 23(6), 513-515.

[2] 王肖青, 劉桂霞, & 邵榮. (2002). 鹽酸托泊替康致重度骨髓抑制. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測, 17(1), 52-53.

[3] 周健, & 蔣鋒. (2011). 鹽酸托泊替康質(zhì)量分析方法研究. 淮海工學(xué)院學(xué)報．自然科學(xué)版, 20(1), 55-57.