119478-56-73-[5-(二甲基氨基甲?；?哌啶-3-基]硫]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸

背景及概述^[1][2]

3-[5-(二甲基氨基甲?；?哌啶-3-基]硫]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，又叫美羅培南三水合物。美羅培南，又稱美洛培南，化學(xué)名稱為3-[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-雜氮雙環(huán)[3，2，0]庚-2-烯-2-羧酸。美羅培南是日本住友制藥株式會社(Sumitomo Pharmaceuticals Co.,Ltd)首先開發(fā)的第二代碳青霉烯類抗生素，以美羅培南三水合物形式于1995年1月以商品名Merrem(美平)上市。它是第一個能單獨(dú)用藥的碳青霉烯類抗生素。美羅培南由于在結(jié)構(gòu)的C-1位上引入了一個甲基，這個甲基對腎脫氫肽酶-1(DHP-1)由抵抗力，因而，其無需與DHP-1抑制劑聯(lián)用，可以單獨(dú)用藥。美羅培南具有廣譜抗革蘭陽性和陰性菌的作用，該藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟都很安全，增強(qiáng)了對革蘭陰性桿菌，特別對銅綠假單胞菌(PA)的抗菌活性。它的抗菌譜幾乎包括了臨床上所有的有意義的致病菌，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一。

制備^[1]

目前，保護(hù)美羅培南脫對硝基芐基、對硝基芐氧甲?；巧a(chǎn)美羅培南產(chǎn)品必經(jīng)的步驟之一，目前該步反應(yīng)通常做法是催化氫化：在有機(jī)溶劑或含水的有機(jī)溶劑中于堿存在下，通過銠催化或鈀催化和氫氣還原作用脫去對硝基芐基、對硝基芐氧甲?；?，從而得到美羅培南產(chǎn)品(Ⅱ)。催化氫化必須在高壓下進(jìn)行，對設(shè)備和操作要求均較高，且準(zhǔn)備反應(yīng)時間長，重復(fù)收率低。

EP0126587A1首次公開了美羅培南及其制備方法，是以保護(hù)美羅培南為原料，以鈀碳為催化劑，在嗎啉代丙烷磺酸(MOPS)緩沖液(pH7.0)以及四氫呋喃和乙醇溶媒體系中進(jìn)行氫化脫保護(hù)得到的。反應(yīng)完畢，反應(yīng)液過濾、蒸除有機(jī)溶劑、洗滌、再蒸除有機(jī)溶劑后經(jīng)大孔吸附樹脂CHP-20P純化，得到美羅培南。該方法的缺點(diǎn)在于，使用了MOPS緩沖依然，且由于反應(yīng)物和產(chǎn)物均溶于反應(yīng)液中，反應(yīng)速度快，降解物多，反應(yīng)后還要出去除去緩沖劑及其它雜質(zhì)，需要進(jìn)行柱層析分離，操作繁瑣，收率低且純度差。使用氫氣還原，對設(shè)備和操作要求高。

CN19950404A在EP0126587A1基礎(chǔ)上使用水和水不相容的有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶媒，簡化了工藝步驟，但后續(xù)仍需要分相等步驟，而且溶液中溶有部分鈀絡(luò)合物，造成產(chǎn)品重金屬超標(biāo)。還是采用氫氣還原，設(shè)備問題仍然存在。

CN1948312A在EP0126587A1基礎(chǔ)上使用水和水溶性有機(jī)溶劑為反應(yīng)溶媒，但反應(yīng)物和產(chǎn)物均溶于反應(yīng)液中，反應(yīng)速度快，降解物多問題仍然存在。同樣適用氫氣還原，設(shè)備問題仍然存在。

CN102731504A在EP0126587A1基礎(chǔ)上使用水作為單一溶媒，解決了反應(yīng)溶媒對催化劑的溶解問題，降低了產(chǎn)品降解，但是仍然使用氫氣還原，設(shè)備問題仍讓存在。

CN102372715A使用了非氫還原劑，但是仍然使用有N-甲基嗎啉和乙酸的緩沖液體系，并使用四氫呋喃等有機(jī)溶劑，后續(xù)步驟仍需分相，操作麻煩。

CN201611253417.4提供一種美羅培南三水合物的合成方法，其成本低，不但解決了反應(yīng)溶媒對催化劑的溶解問題，而且具有設(shè)備投資省、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、工藝穩(wěn)定、收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述的美羅培南三水合物的合成方法，是以保護(hù)美羅培南(Ⅰ)為原料，以單一溶劑水為反應(yīng)溶媒，在堿和催化劑存在的條件下，采用非氫還原劑進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，制得目標(biāo)產(chǎn)物美羅培南三水化合物(Ⅱ)；所述保護(hù)美羅培南(Ⅰ)和美羅培南三水化合物(Ⅱ)的結(jié)構(gòu)式分別如下：

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：針對現(xiàn)有技術(shù)中采用復(fù)合溶媒造成操作繁瑣、收率低且純度差，使用催化氫化必須在高壓下進(jìn)行，對設(shè)備和操作要求均較高，反應(yīng)時間長，收率低的問題，本發(fā)明采用單一溶劑-水作為反應(yīng)溶媒，成本低，綠色環(huán)保，解決了反應(yīng)溶媒對催化劑的溶解問題，或解決了使用緩沖體系或者有機(jī)溶媒的后處理問題，降低了產(chǎn)品降解率，提高了產(chǎn)品純度；本發(fā)明采用非氫還原劑，可在常壓下進(jìn)行，具有成本低、設(shè)備投資省、操作簡單、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、工藝穩(wěn)定、收率高等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，目標(biāo)產(chǎn)品的摩爾收率高達(dá)85％以上，純度高達(dá)99.50％以上。

藥理毒理^[2]

美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而產(chǎn)生抗菌作用，美羅培南容易穿透大多數(shù)革蘭陽性和陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁,而達(dá)到其作用靶點(diǎn)青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)。除金屬β-內(nèi)酰胺酶以外，其對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶(包括由革蘭陽性菌及革蘭陰性菌所產(chǎn)生的青霉素酶和頭孢菌素酶）的水解作用具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。美羅培南不宜用于治療對甲氧西林耐藥的葡萄球菌感染，有時對其它碳青霉烯類的耐藥菌株亦表現(xiàn)出交叉耐藥性。體外試驗(yàn)顯示，對一些綠膿桿菌的分離菌株，美羅培南與氨基糖苷類抗生素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。

體外試驗(yàn)和臨床感染應(yīng)用中均表明美羅培南對以下大多數(shù)微生物有活性:

1、革蘭陽性需氧菌：肺炎鏈球菌(不包括青霉素耐藥性菌株)，草綠色鏈球菌。

2、革蘭陰性需氧菌：大腸桿菌、流感嗜血桿菌(β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β -內(nèi)酰胺酶陰性菌株)、肺炎克雷伯菌、綠膿假單胞菌、腦膜炎奈瑟菌。

3、厭氧菌：脆弱擬桿菌、多形擬桿菌、消化鏈球菌。

美羅培南對以下微生物表現(xiàn)出體外抗菌活性，但是其臨床意義尚不清楚：

1、革蘭陽性需氧菌：金色葡萄球菌(β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、表皮葡萄球菌(β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）（注：葡萄球菌中凡對甲氧西林/苯唑西林有耐藥性者亦應(yīng)考慮其對美羅培南有耐藥性）。

2、革蘭陰性需氧菌：不動桿菌、嗜水氣單胞菌、空腸彎曲菌、異型枸櫞酸桿菌、弗氏枸櫞酸桿菌、陰溝腸桿菌、流感嗜血桿菌（對氨芐青霉素耐藥菌株和β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株），卡他莫拉菌（β-內(nèi)酰胺酶陽性菌株及β-內(nèi)酰胺酶陰性菌株）、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、沙門氏菌、粘質(zhì)沙雷氏桿菌、志賀氏菌屬等。

3、厭氧菌：吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、單形擬桿菌、解脲擬桿菌、普通擬桿菌、難辨梭狀芽孢桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、梭形桿菌、不解糖卟啉單胞菌、痤瘡丙酸桿菌等。

毒理研究

遺傳毒性:細(xì)菌回復(fù)致突變試驗(yàn)，中國倉鼠卵巢細(xì)胞HGPMT試驗(yàn)、 人淋巴細(xì)胞基因培養(yǎng)試驗(yàn)、小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)有潛在的致突變作用。生殖毒性:大鼠給予美羅培南，劑量達(dá)1000mg/kg/d，獼猴劑量達(dá)360mg/kg/d(以AUC比較，分別相當(dāng)于人每8小時1克劑量時暴露量的1.8及3.7倍),未見有生殖毒性,也未發(fā)現(xiàn)對生育力和胎兒的損害,但大鼠劑量≥250mg/kg/d(以AUC比較,分別相當(dāng)于人每8小時1克劑量時暴露量的0.4倍)時,胎仔體重出現(xiàn)輕微異常改變。

藥代動力學(xué)^[2]

健康志愿者5分鐘內(nèi)單次靜脈推注美羅培南的血藥峰濃度為:500mg劑量組52μg/m1，1g劑量組112μg/ml;靜脈輸注1g美羅培南2分鐘、3分鐘、5分鐘后,得到的血藥峰濃度分別為110、91、94μg/ml;靜脈輸注500mg美羅培南6小時后，血漿中美羅培南的濃度≤1μg/ml。腎功能正常志愿者間隔3小時給予不同劑量的美羅培南未見蓄積作用。腎功能正常的志愿者靜脈注射美羅培南的半衰期t1/2約為一小時。靜脈注射美羅培南12小時后，約70%美羅培南以原型從尿中排泄，12小時后尿中幾乎不能檢出。靜脈注射500mg美羅培南，尿中美羅培南的濃度為10μg/ml，并保持5小時以上，健康志愿者每8小時靜注500mg美羅培南或6小時靜注1g美羅培南，未見美羅培南在血漿和尿液中蓄積。美羅培南能很好地穿透進(jìn)入包括細(xì)菌性腦膜炎患者腦脊液在內(nèi)的大部分體液和組織中達(dá)到有效濃度。兒童：藥代動力學(xué)參數(shù)與成人相似，2歲以下兒童體內(nèi)美羅培南的半衰期t1/2約為1.5～2.3小時，藥代動力學(xué)參數(shù)在劑量10～40mg/kg范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。腎功能不全患者：美羅培南的血漿清除率與肌酐清除率相關(guān)，對腎功能損害患者有必要進(jìn)行劑量調(diào)整。老年患者：藥代動力學(xué)研究表明美羅培南血漿清除率隨年齡增大、肌酐清除率的降低而降低。肝病患者：藥代動力學(xué)研究表明肝病對美羅培南的藥代動力學(xué)參數(shù)沒有影響。

臨床應(yīng)用和適應(yīng)癥^[2]

美羅培南適用于成人和兒童由單一或多種對美羅培南敏感的細(xì)菌引起的下列感染:肺炎(包括院內(nèi)獲得性肺炎);尿路感染;婦科感染:如子宮內(nèi)膜炎和盆腔炎等;皮膚軟組織感染;腦膜炎;敗血癥。經(jīng)驗(yàn)性治療，對成人粒細(xì)胞減少癥伴發(fā)熱患者，可單獨(dú)應(yīng)用本品或聯(lián)合抗病毒藥或抗真菌藥使用。美羅培南單用或與其它抗微生物制劑聯(lián)合使用可用于治療復(fù)數(shù)菌感染。對于中性粒細(xì)胞減少或原發(fā)性、繼發(fā)性免疫缺陷的嬰兒患者，目前尚無本品的使用經(jīng)驗(yàn)。

不良反應(yīng)^[2]

嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，臨床試驗(yàn)中可見下列不良反應(yīng):

1、過敏反應(yīng):主要有皮疹、瘙癢、藥熱等過敏反應(yīng);偶見過敏性休克。

2、消化系統(tǒng):主要有腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等胃腸道癥狀。

3、肝臟:偶見肝功異常、膽汁郁積型黃疸等。

4、腎臟:偶見排尿困難和急性腎衰。

5、中樞神經(jīng)系統(tǒng):偶見失眠、焦慮、意識模糊、眩暈、神經(jīng)過敏、感覺異常、幻覺、抑郁、痙攣、意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。國外有報(bào)道，用藥后偶可誘發(fā)癲癇發(fā)作。

6、血液系統(tǒng):偶見胃腸道出血、鼻出血和腹腔積血等出血癥狀。

7、注射給藥時可致局部疼痛、紅腫、硬結(jié)，嚴(yán)重者可致血栓性靜脈炎。

藥物相互作用^[2]

1、丙磺舒和美羅培南合用可競爭性激活腎小管分泌，抑制腎臟排泄，導(dǎo)致美羅培南清除半衰期延長，血藥濃度增加，因此不推薦美羅培南和丙磺舒聯(lián)用。

2、本品與傷寒活疫苗同用，可能會干擾傷寒活疫苗的免疫反應(yīng)。

3、有報(bào)道抗癲癇藥與本品合用可使抗癲癇藥的血漿濃度降低。

注意事項(xiàng)^[2]

1、對碳青霉烯類抗生素、青霉素類或其它β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏感染患者慎用。

2、對肝功能不全病人不必要進(jìn)行劑量調(diào)整，應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測患者的肝功能。

3、本品不推薦用于耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。

4、在抗生素的使用過程中，可能導(dǎo)致輕微至危及生命的偽膜性結(jié)腸炎。對使用美羅培南后引起腹瀉或腹痛加劇的病人，應(yīng)確診其是否為艱難梭菌引起的偽膜性結(jié)腸炎，同時也應(yīng)認(rèn)真考慮其它因素。

5、治療綠膿桿菌等假單胞菌感染時，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行藥物敏感試驗(yàn)。

6、美羅培南和具有潛在腎毒性的藥物聯(lián)用時，應(yīng)注意:本品可通過血液透析清除，若病情需要持續(xù)使用本品，建議在血透后根據(jù)病情再給予全量，以達(dá)到有效的血漿濃度；對腹膜透析的病人，目前尚無本品的使用經(jīng)驗(yàn)。

7、美羅培南不應(yīng)冰凍。使用前搖晃均勻；本品配制后應(yīng)一次用完。

8、勿讓兒童觸及藥物。

9、本品與齊多夫定、昂丹司瓊、多種維生素、多西環(huán)素、地西泮、葡萄糖酸鈣和阿昔洛韋等藥有配伍禁忌。

10、嚴(yán)禁用于食品和飼料加工。

主要參考資料

[1] CN201611253417.4 美羅培南三水合物的合成方法

[2] 注射用美羅培南說明書