120202-66-6 / 硫酸氯吡格雷的制備和臨床應用研究

背景及概述^[1]

硫酸氯吡格雷為氯吡格雷的硫酸鹽，其在醫藥方面是一種抗血小板活性藥物。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環化酶偶聯的 ADP受體結合而不可逆地抑制血小板的聚集，可減少血管中血栓形成，其作用強度和耐受性 高，所以副作用很少，進而逐漸替代阿司匹林和噻氯匹定。

制備^[2]

1)稱取2-噻吩乙胺12.7g(0.1mol)和N-芐基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺19.8g(0.1mol)，加入到250mL反應瓶中，再加入甲苯120mL，組裝好Dean-Stark脫水裝置，加熱攪拌回流反應，反應溫度為110℃。TLC跟蹤監測，顯示原料消失，將反應液降溫至20～30℃，減壓蒸干溶劑，得到亞胺中間體粗產品，該粗產品用乙醇重結晶得純品亞胺中間體27.9g，收率90.9％。

2)稱取步驟1)所得亞胺中間體12.3g(0.04mol)加入200mL不銹鋼高壓反應釜中，再加入甲醇80mL攪拌溶解，加入14mg(R)-BINAP-[Rh(COD)Cl]₂催化劑，底物催化劑的摩爾比為5000/1。向反應釜中通入4MPa的氫氣，在25℃溫度下攪拌反應24小時，蒸餾除去溶劑。通過柱層析，分離純化得到手性仲胺中間體11.9g，收率96.3％，對映體過量值為大于99％。

3)稱取步驟2)所得仲胺中間體9.27g(0.03mol)溶于60mL二氯甲烷。反應瓶中加入濃度為35％的多聚甲醛70mL和濃硫酸7mL，攪拌溶解，降溫至0℃。向反應瓶中緩慢滴加仲胺中間體的二氯甲烷溶液，2小時滴加完畢，升溫至25℃左右攪拌反應；當TLC顯示原料反應完全后，將反應液中緩慢倒入100mL水中，攪拌靜置分層，水層用二氯甲烷80mL萃取兩次，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得氯吡格雷游離堿8.8g，收率91.4％，對映體過量值為99％。

4)稱取步驟3)所得氯吡格雷游離堿8.03g(0.025mol)溶于40mL丙酮中，冷卻至0℃，緩慢滴加2.5g 98％濃硫酸，然后在0℃攪拌18小時，過濾，丙酮洗滌。在35℃條件下，真空干燥10小時，即得硫酸氫氯吡格雷白色固體 9.62g，收率91.8％，e.e值為99.5％。

臨床研究報道^[3]

黃彧等人探討了硫酸氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療冠心病患者的臨床療效。方法：選取2018年5月至2019年6月醫院治療的90例冠心病患者作為研究對象,按照隨機數字表法分為對照組和試驗組,各45例。對照組給予硫酸氯吡格雷聯合辛伐他汀治療,試驗組給予硫酸氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療,比較兩組心功能水平及不良反應發生情況。結果：治療6個月后,試驗組舒張期室間隔厚度(IVST)、左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左室后壁舒張末期厚度(LVPWT)均低于對照組,左心室射血分數(LVEF)高于對照組,差異均有統計學意義(P<0.05);治療后,兩組不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05)。結論：硫酸氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療冠心病患者,可提高患者的心功能水平,且安全性高。

參考文獻

[1] [中國發明,中國發明授權] CN201710195255.1 氯吡格雷及其硫酸鹽的合成方法

[2] [中國發明] CN201910044148.8 合成氫硫酸氯吡格雷及其中間體的新方法

[3]黃彧,鐘優,林瑩.硫酸氯吡格雷聯合阿托伐他汀治療冠心病患者的臨床療效[J].醫療裝備,2020,33(11):121-122.