1227068-67-8 / 1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的制備

背景及概述

有機硼酸化合物是一類重要的化學中間體，在有機合成中有廣泛的應用。有機硼酸是Suzuki交叉偶聯反應的重要原料，可以與含有a，p不飽和鍵的羧基化合物進行共軛加成反應。目前芳基硼酸的制備研究較多，而吡啶硼酸等雜環類硼酸的合成報道較少。在很多的醫藥、農藥、離子液體等分子中含有吡啶結構，以吡啶硼酸為原料，通過Suzuki偶聯反應；可以將吡啶環引入到分子中，反應條件溫和、收率高且環境友好。吡啶硼酸屬于雜環類硼酸，與芳基硼酸相比，合成條件較苛刻，且后處理方法也有所不同。1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯中文別名： N-乙?；?3,6-二氫吡啶-4-硼酸酯，英文名稱：1-(4-(4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)ethanone，CAS號：1227068-67-8，分子式：C13H22BNO3，分子量251.130，在醫藥化工領域被廣泛研究及應用。

制備

本文以1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶為起始物，通過與聯硼酸頻那醇酯和烷基鋰反應，制備了1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯，并對反應條件進行了優化，探索出一條易于工業化生產的合成路線，降低了生產成本，具有較高的實際應用價值[1]。其合成反應式如下圖：

圖1 1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯合成反應式

在裝有加料漏洞的三口反應瓶中，加入四氫呋喃溶液，啟動攪拌裝置，將1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶及頻哪醇硼烷加入至350mL四氫呋喃中，反應液冷卻至－10℃，緩慢滴加正丁基鋰的四氫呋喃溶液175mL，滴畢，室溫反應12小時。向反應液中加入300mL的氯化銨水溶液，攪拌30分鐘，然后加入400mL乙酸乙酯，分出有機層，干燥，蒸干，殘余物用體積分數20%的乙醇重結晶，得產物1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。

結果與討論

不同反應時間對合成1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產率的影響

在其他反應條件不變的情況下，考察低溫反應時間對收率的影響。反應時間為1.0h時產率達到了82.20％，當反應超過1.0h后，生成1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率基本保持不變。不同的反應時間有不同的產率的原因在于，當反應時間小于1.0h時由于反應還沒有充分，不斷會有新的1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的生成，1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產率會隨反應的進行而增加；當反應大于1.0h時，反應已經基本充分，隨反應時間的延長，1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率基本不變。

合成反應溫度對1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產率的影響

在其他反應條件不變的情況下，考察低溫反應溫度對收率的影響。合成反應的溫度對1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產率的影響比較顯著，1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯產率隨反應溫度的變化規律是：隨著反應溫度的降低，產率逐漸提高，其產率隨溫度降低到一定高度后基本上保持平穩變化，在平穩變化中會出現一個最高產率，以后就基本保持不變。

正丁基鋰的用量對產率的影響

在調整反應條件并只改變正丁基鋰的用量，當正丁基鋰達到0.040mool以上時其對1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率基本沒有影響。這是因為當加入正丁基鋰的用量充分時它就會與1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶充分反應，生成的硼酸酯就越充分，得到的1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率就越高。當正丁基鋰的用量逐漸減少時，在1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶的用量不變的前提下，正丁基鋰就逐漸不能與1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶充分反應生成硼酸酯，這樣就會導致1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率降低。

聯硼酸頻那醇酯的用量對產率的影響

在其他反應條件不變的情況下，只改變合成1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯充分反應生成硼酸酯時聯硼酸頻那醇酯的用量，實驗采用聯硼酸頻那醇酯的量為0.030，0.035，0.040，0.043，0.048 mol。當聯硼酸頻那醇酯的用量達到0.040摩爾以上的時候，其對1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率基本沒有影響。當加入足夠量的聯硼酸頻那醇酯時，它會和1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶與正丁基鋰生成的1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶鋰充分反應，此時的產率基本保持不變且會在某一量達到最高；隨著聯硼酸頻那醇酯加入量的減少，不能將1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶鋰充分反應完全，1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率也會跟著逐漸降低。

結語

以1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶為起始物，利用鋰試劑和硼酸酯合成了1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯。結果表明，該合成工藝具有產率較高、易于工業化生產、生產成本較低的優點。通過實驗，得到合成1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的優化條件：反應溫度為-60℃，反應時間為1.0h，物料配比為以(1-乙?；?5,6-二氫-2H-吡啶)：(正丁基鋰)：(聯硼酸頻那醇酯)-1.00：1.20：1.20，水解pH值為5.0，1-乙酰基-5,6-二氫-2H-吡啶-4-硼酸頻哪醇酯的產率為82.20％，純度可達99.50％以上。

參考文獻

[1] COLLIBEES，YUJX.A facile and convenient synthesis of functionalized ortho-nitrophenyl boronic acids [J].Tetrahedron Letters. 2005.46.4453-4455.