123447-62-1 / 普盧利沙星的應(yīng)用

背景及概述^【1】

普盧利沙星((Prulifloxacin，又名普利沙星)是最新一代氟哇諾酮類廣譜抗菌藥，為拼氟哇諾酮類的前體藥物，化學(xué)名（±）-6-氟-1-甲基-7-[4-（5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基）甲基-1-哌嗪基]-4-氧-4-氫-[1，3]噻嗪[3，2-α]喹啉-3-羧酸。是日本新藥公司和明治制果公司共同研制開發(fā)的第三代氟喹諾酮類抗菌藥，于2002年12月在日本上市。其特點是對綠膿桿菌等革蘭陰性菌的抗菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他喹諾酮類藥物，且?guī)缀鯚o其他喹諾酮類藥物常見的光毒性、肝毒性及中樞神經(jīng)毒性，臨床適應(yīng)癥廣泛，可用于各類系統(tǒng)細(xì)菌感染性疾病的治療。

普盧利沙星對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均具有很強的廣譜抗菌活性r,吧且抗菌活性與環(huán)丙沙星和氧氟沙星相當(dāng)。特別是對綠膿桿菌為首的革蘭陰性菌的抗菌活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其它沙星類，也超過目前上市的其它哇諾酮類抗菌藥r,鸚普盧利沙星口服吸收好，耐受性好，反復(fù)給藥在體內(nèi)無蓄積，其最大的特點在于副作用較少，幾乎沒有其它氟哇諾酮類藥常見的光毒性、肝臟毒性及中樞神經(jīng)毒性，是第3代氟哇諾酮藥中具有極好的安全性特征的品種，具有很好的臨床應(yīng)用前景。

應(yīng)用^{【2】【3】}

可用于治療對普盧利沙星活性主體(Ulifloxacin)敏感的葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、莫拉克斯氏菌、大腸菌、志賀桿菌、沙門氏菌(傷寒菌、副傷寒菌除外)、檸檬酸菌、克雷伯氏菌、腸桿菌、沙雷氏菌屬、變形桿菌、霍亂菌、流感菌、綠膿菌、消化鏈球菌引起的下列感染：

1.淺表性皮膚感染癥(急性淺表性毛囊炎、傳染性膿痂疹)、深層皮膚感染癥(蜂窩織炎、丹毒、癤、癤腫癥、癰、化膿性甲周炎)、慢性膿皮癥(感染性皮脂腺囊腫、化膿性汗腺炎、皮下膿腫)；

2.肛門周圍膿腫、外傷和燙傷以及手術(shù)創(chuàng)傷等淺表性繼發(fā)性感染；

3.急性上呼吸道感染(咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎等)、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的繼發(fā)性感染(慢性支氣管炎、彌漫性細(xì)支氣管炎、支氣管擴張、肺氣腫、肺纖維病、支氣管哮喘等）和肺炎。

4.膀胱炎、腎盂腎炎、前列腺炎。

5.膽囊炎、膽管炎。

6.感染性腸炎、細(xì)菌性痢疾、沙門氏病、霍亂。

7.子宮內(nèi)感染、子宮附件炎。

8.眼瞼炎、麥粒腫。

9.中耳炎、副鼻竇炎。

制備^【1】

1、合成路線

普盧利沙星合成路線較多，其關(guān)鍵中間體(±)6，7一二氟一1一甲基一4．氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2一a]喹啉一3一羧酸乙酯(10)的合成按起始原料不同可以分為三條路線。

路線1：以2，4，5一三氟苯甲酸為起始原料，共9步反應(yīng)。反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，總收率為6．84％。

路線2：以3，4一二氟苯胺(2)為起始原料，方法一：共8步反應(yīng)，反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，環(huán)境污染小，原材料價格便宜，毒性低，總收率為26．1％；方法二：共7步反應(yīng)，反應(yīng)需要高溫(240℃)，且使用毒性較大的氯甲基甲醚和價格昂貴的1，1一二溴乙烷，總收率為18．8％。文獻(xiàn)對方法二進(jìn)行了改進(jìn)，以易于合成的1，1一二碘乙烷替代1，1．二溴乙烷，但仍然需要高溫(240℃)和使用毒性較大的氯甲基甲醚。

路線3：以4，5．二氟鄰氨基苯甲酸為起始原料，共5步反應(yīng)。反應(yīng)路線較短，反應(yīng)需要低溫(一78℃)，且使用價格昂貴的1，1一二溴乙烷和正丁基鋰，總收率為24．6％。下面以化合物2為原料，按路線2中的方法一，經(jīng)8步反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體10，經(jīng)水解后直接與4一(1一哌嗪)一甲基一5．甲基一1，3二嗯環(huán)戊烯一2一酮(is)反應(yīng)制得1。在制備4一乙酰氧一6，7一二氟一2一(乙硫基)．喹啉．3一羧酸乙酯(8)時，用乙酸酐代替乙酰氯、用二氯甲烷代替氯仿且省去了鹽酸酸化，降低了試劑毒性并簡化了操作步驟。由4一乙酰氧一2一(1一氯乙基)硫基～6，7一二氟喹啉一3一羧酸乙酯(9)可不經(jīng)純化直接制備10，其純度與文獻(xiàn)[4]一致。10在堿性條件下水解后與15反應(yīng)制得1，繞過了日本工藝專利(中國對等專利號為88107689．9)，提高了收率，避免繁瑣的柱色譜處理，操作簡便，更適合工業(yè)生產(chǎn)。合成路線見圖1

2、合成實驗

所用儀器為：Reichart型熔點測定儀(Austria公司，溫度未校正)；Agilent 1100型高效液相色譜儀；PE一2400 II型元素分析儀；DX一4離子色譜儀；Agilent 8450紫外分光光度計；Avance 600型核磁共振儀(DMSO為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

2．1 [(3，4．二氟苯基)胺基]巰基亞甲基丙二酸二乙酯鉀鹽(5)的制備，按文獻(xiàn)[3]操作，由化合物2制得白色固體s．收率70．2％。

2．2 2-(乙硫基)-6，7-二氟-4-羥基喹啉-3-羧酸乙酯(7)的制備

按文獻(xiàn)[4]操作，由化合物5制得類白色結(jié)晶性粉末7，mp 126．0～127．5℃，收率73．4％(文獻(xiàn)[4]：mp 127．0～128．0℃，收率72．7％)。

2．3 4-乙酰氧-6，7-二氟-2-(乙硫基)-喹啉-3-羧酸乙酯(8)的制備

將5 g(16 ret001)化合物7、20 mL三乙胺和200 mL二氯甲烷置于反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻下滴加2．9 g(24 ret001)乙酸酐，加畢繼續(xù)攪拌1．5 h。加入200 mL冰水，分出有機層，水層用200 mL二氯甲烷提取一次，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除二氯甲烷，殘渣用正己烷處理得5．2 g微黃色結(jié)晶8，mp 64．0～67．0℃，收率97．1％(文獻(xiàn)[4]：收率93．0％)。

2．4 4-乙酰氧-2-(1-氯乙基)硫-6，7-二氟喹啉-3-羧酸乙酯(9)的制備

將10 g(28 ret001)化合物8、50 mL正己烷置于反應(yīng)瓶中，加熱回流，約2 h內(nèi)滴加含有8．35 g(62 mm01)磺酰氯的正己烷溶液10 mL，繼續(xù)回流2 h。減壓蒸干得化合物9的粗品10．9 g。

2．5 (±)6，7-'-氟-1-甲基-4一氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2．a(chǎn)]喹啉-3-羧酸乙酯(10)的制備

將10．9 g(29 mm01)粗品9、13．3 g無水乙酸鈉和135 mI。四氫呋喃置于反應(yīng)瓶中，加熱回流4 h。冷卻至室溫，加入560 mL水，析出結(jié)晶，濾集，用水洗至中性，干燥得7．4 g淺棕色結(jié)晶。將該結(jié)晶溶于體積比為10：1的氯仿一甲醇中，回流精制得5．2 g化合物10，mp 200．0～202．0℃。兩步總收率60．0％(文獻(xiàn)[4]：收率56．0％)。

2．6 (±)6，7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H，4H-[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2．a(chǎn)]喹啉-3-羧酸(11)的制備

將14 g氫氧化鉀、210 mL叔丁醇和70 mL水置于反應(yīng)瓶中，溶解，加入14 g(50 mm01)化合物10，回流反應(yīng)4 h。加入280 mL水，攪拌均勻，用鹽酸中和至中性，析出沉淀。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥得11．6 g微黃色結(jié)晶性固體11，收率91．0％。

2．7 4-溴甲基-5-甲基-1，3二曙環(huán)戊烯-2-酮(14)的制備

將30 g(340 ret001)化合物12、45．4 g N，N一二甲基苯胺溶于100 mL二氯甲烷中，冷卻至一5℃以下，滴加33．7 g(110 mm01)固體光氣的二氯甲烷溶液130 mL，加畢，在一5～0℃繼續(xù)反應(yīng)12 h。減壓蒸除溶劑，殘留油狀物在160．0～190．0℃加熱3 h，冷卻。加入270 mL水，用乙醚(90 mL×3)提取，合并有機層，無水硫酸鎂干燥，常壓濃縮，得9．7 g類白色結(jié)晶性固體13，收率25．0％．mp 76．0～78．0℃。將8．6 g(75 mm01)化合物13溶于375 mL四氯化碳中，加入13．4 g(75 mm01)N一溴代琥珀腈．加熱回流1 h。減壓蒸餾，濃縮至原體積的一半，過濾除去不溶物，濾液繼續(xù)濃縮至漿狀物，減壓蒸餾，收集115～120 12／665 Pa餾分，得10．8 g淺黃色液體14，收率74．6％(文獻(xiàn)[5]：收率73．0％)。

2．8 4-(1-哌嗪)-甲基-5-甲基-1，3-二嚼環(huán)戊烯-2-酮(15)的制備

將20 g(100 ret001)化合物14溶于60 mL二甲基甲酰胺中，在室溫下滴加18 g無水哌嗪的二甲基甲酰胺溶液40 mI。，加畢在此溫度下繼續(xù)攪拌1 h。加入60 mL水，二氯甲烷(60 mL×3)提取，合并有機層，減壓濃縮，得18．5 g紅色固體15，收率88．8％。

2．9 普盧利沙星(1)的合成

將12．8 g(45 mm01)化合物1l、5．2 g碳酸氫鉀和100 mL二甲基甲酰胺加入反應(yīng)瓶中，在此溫度下攪拌30 min，加入15．4 g(77 mm01)化合物15，在室溫下攪拌5 h，將反應(yīng)混合物倒入500 mI。冰水中，用0．5 tool·L-1乙酸中和至pH6．O～7．0，過濾收集沉淀，水洗，干燥得粗品18 g。將該粗品溶于600 mL乙腈中，加熱溶解，趁熱過濾，于0～5℃放置，結(jié)晶，得15．1 g淡黃色結(jié)晶性粉末1，收率68．2％，mp 220℃，純度98．6％。

主要參考文獻(xiàn)

【1】[期刊論文]馬淑濤,張建禮,王二兵,王其蕊,MA Shu-tao,ZHANG Jian-li,WANG Er-bing,WANG Qi-rui- 《中國藥物化學(xué)雜志》2005年6期

【2】[期刊論文]楊靜,葛庚芝,夏天,YANG Jing,GE Geng-zhi,XIA Tian- 《醫(yī)學(xué)綜述》2010年17期

【3】[期刊論文]林妮,王鶴東,王婷,喬華,梁莉,LIN Ni,WANG He-dong,WANG Ting,QIAO Hua,LIANG Li- 《國際呼吸雜志》2008年12期