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124937-52-6 / 酒石酸托特羅定的制備方法

背景及概述[1]

酒石酸托特羅定是美國(guó)Pharmacia & Upjohn公司研發(fā)的新型毒蕈堿受體拮抗劑,能競(jìng)爭(zhēng) 性的與M受體結(jié)合,從而阻斷神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿與M受體的結(jié)合,可有效抑制逼尿肌的收縮, 從而緩解尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥狀,其代謝產(chǎn)物對(duì)M受體的選擇性更強(qiáng)。1998年首 次在瑞士上市,臨床主要用于由膀胱過動(dòng)癥引起的尿頻、尿急和急迫性尿失禁等癥狀,由于 其良好的療效和較小的毒副作用而受到廣泛應(yīng)用。

酒石酸托特羅定的制備方法

制備[1]

在250ml三口瓶,加入肉桂醇(20g,0.15mol),然后再加入DCM(50ml),攪拌溶清。 用冰水浴將反應(yīng)物溶液降溫至5-10℃,然后滴加36.5%鹽酸125ml(1.48mol)。滴加完畢后撤 去冰水浴,15℃反應(yīng)4小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)完成,靜置分層,分液,水相然后加入二氯甲烷 50ml萃取一次,分液,合并有機(jī)相,用6%的碳酸氫鈉溶液50ml洗滌一次,分液。用100ml 純化水分兩次洗滌二氯甲烷層,收集二氯甲烷層,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥1h,過濾,濃縮得 肉桂基氯產(chǎn)品22.9g,產(chǎn)率:100%,GC純度97%。

將肉桂基氯(49.6g,0.325mol),二異丙胺(65.8g,0.65mol),碘化鉀(2.7g,0.01625mol) 依次加入到500ml三口瓶,加熱至100℃回流反應(yīng)8h.TLC監(jiān)控反應(yīng)完成,將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至 2L三口瓶,依次加純化水1000ml,二氯甲烷260ml,萃取分層。水層再次分別加入二氯甲烷 130ml萃取兩次。合并有機(jī)相,用200ml純化水洗滌,分層,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥1h, 過濾,濃縮有機(jī)相。濃縮產(chǎn)品轉(zhuǎn)移至1L三口瓶中,加500ml純化水,260ml甲苯,用36.5%HCl 調(diào)節(jié)pH至2,分層。分別用甲苯130ml洗滌兩次水層,分層取水相。水相用NaOH溶液調(diào)節(jié) pH至12,加入正己烷260ml萃取,分層取有機(jī)相,再次加入正己烷130ml萃取水相,合并兩 次有機(jī)層,用純化水400ml分兩次洗滌有機(jī)相,分層取有機(jī)相,加無(wú)水硫酸鈉干燥1h,過濾, 濃縮得N,N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺67.1g,產(chǎn)率:95%,GC純度98%。

在250ml三口瓶中,依次加入N,N-二異丙基-3-苯基-2-丙烯基-1-胺(10g,0.046mol), 對(duì)甲苯酚(25.5g,0.235mol),多聚磷酸(16g,規(guī)格:105%H3PO4 basis)加,加熱至110 ℃反應(yīng)4h。TLC監(jiān)控反應(yīng)完成,冷卻至室溫,向反應(yīng)瓶中分別加入乙酸乙酯100ml和純化水 100ml,在攪拌條件下,用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至9-10,靜置分層,收集有機(jī)相,水相再次 用乙酸乙酯層萃取,分層,收集有機(jī)相,合并兩次有機(jī)相,用200ml純化水分2次洗滌,分 液,硫酸鈉干燥1h,過濾,濃縮得油狀產(chǎn)物13.6g,產(chǎn)率:95%,HPLC純度96%。

在250ml三口瓶中,加入外消旋托特羅定油狀物(13g,40mol)托特羅定油狀物,然后 加入乙酸乙酯80ml,再加入純化水80ml,攪拌,升溫至45℃,緩慢滴加33%的溴化氫醋酸溶 液15ml,緩慢析出白色固體產(chǎn)物,約30min滴加完畢,然后緩慢降溫至室溫,用冰水浴降溫 至5到10℃養(yǎng)晶1h。抽濾,用冰水80ml分兩次洗固體。收集白色固體產(chǎn)物,在60℃下真空 干燥3h,得托特羅定氫溴酸鹽14.8g。產(chǎn)率91.5%,HPLC純度:98.7%。

在250ml三口瓶中,加入外消旋托特羅定氫溴酸鹽(25g,61.4mmol),然后加入二 氯甲烷300ml,攪拌,用碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至10,靜置分層,收集有機(jī)相,水相再次用二 氯甲烷100ml萃取,分層,收集有機(jī)相,合并兩次有機(jī)相,用200ml純化水分2次洗滌,分 液,收集二氯甲烷層,用無(wú)水硫酸鈉干燥1h,過濾,濃縮得外消旋托特羅定游離堿20g,產(chǎn) 率:99%。

在250ml三口瓶中,加入上述外消旋托特羅定游離堿(20g,61.4mmol)溶于200ml無(wú)水 乙醇,加熱至600C。L-(+)酒石酸(10.2g,67.5mmol)溶于熱的無(wú)水乙醇200ml中,緩慢滴 加入上述溶液,加完后回流1h,然后緩慢降溫至0℃,養(yǎng)晶24h,抽濾,用80ml冰乙醇分兩 次洗滌固體產(chǎn)物,40℃條件減壓干燥,得產(chǎn)物12.2g,產(chǎn)率:46%。

在250ml三口燒瓶之中加入酒石酸托特羅定粗品(12.2g,28.2mmol),然后在加入80ml 無(wú)水乙醇回流0.5h,然后緩慢降溫室溫,靜置養(yǎng)晶24h,抽濾,用40ml冰乙醇洗滌固體產(chǎn)物, 40℃條件減壓干燥,得酒石酸托特羅定精品9.75g,產(chǎn)率:80%。HPLC純度:99.8%,ee值99.9%, [a]25(1%,methanol)=27.80。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201210527642.8 一種酒石酸托特羅定的合成方法

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