1256580-46-7 / 艾樂替尼

【背景及概述】^[1][2]

目前，肺癌的發病率與死亡率位列惡性腫瘤之首，非小細胞肺癌 （NSCLC） 肺癌中最主要的組織學類型，約占75%～80%。由于 NSCLC惡性程度高，而以鉑類藥物為基礎的化療藥物效果并不滿意，患者5年生存率低，因此探索有效的治療方式成為近幾年人們關注的熱點。隨著基因組學的發展，個體化靶向治療成為肺癌治療的研發熱點。目前已發現的肺癌驅動基因主要包括基因突變（EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF）與染色體重排（ALK、RET、ROS1）兩大類。我國NSCLC 常見驅動基因的發生頻率約6%存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合重排 。

艾樂替尼（alectinib）是繼克唑替尼（crizotinib）和色瑞替尼（ceritinib）后美國食品和藥物管理局（FDA）批準的第3個用于治療ALK 陽性的NSCLC 的藥物。艾樂替尼的優勢在于不僅對經克唑替尼治療后疾病進展或耐藥的晚期（轉移性）ALK 陽性的NSCLC有效，還可使腦轉移患者的腦腫瘤縮小。目前羅氏公司已向國家食品藥品監督管理總局（CFDA）申請進口注冊，并已獲得臨床批文，并于2015年12月11日在美國上市，商品名 Alecensa。艾樂替尼屬于第2代間變性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphomakinase，ALk) 抑制劑，用于治療ALK 基因突變的晚期非小細胞肺癌患者。

【結構】

【規格】^[2]

膠囊150mg

【用法用量】^[2]

每次 600 mg，bid，po

【適應癥】^[2]

用于治療晚期（轉移性）ALK 陽性NSCLC，適用于經克唑替尼治療后疾病進展或耐藥的患者。

【藥理作用及作用機制】^[2]

艾樂替尼是一種作用于ALK（IC₅₀=1.9nmol/L）和RET（IC₅₀=4.8 nmol/L）的酪氨酸激酶抑制劑，ATP結合競爭實驗表明艾樂替尼與RET 的解離常數KD約為7.6nmol/L。在非臨床研究中發現艾樂替尼能抑制ALK 的磷酸化進程和ALK介導的下游信號蛋白STAT3和AKT的激活，并能降低具有ALK蛋白融合、增殖或者激活突變能力的細胞株的存活率。體外實驗發現艾樂替尼的主要代謝產物M4具有同樣的活性。在激酶抑制實驗中，艾樂替尼對ALK 的抑制強度超過克唑替尼的5倍，它能抑制大多數臨床可見的對克唑替尼耐藥的ALK的活性。多項試驗發現艾樂替尼及其代謝產物對 ALK的多種重排都具有較好的療效，包括經克唑替尼治療后病情進展的 NSCLC患者。在體內外研究中發現艾樂替尼不是P糖蛋白（P-gp）的底物，能夠有效地穿過血腦屏障，在腦脊液中的谷濃度與體內游離藥物谷濃度相當。在推薦劑量治療條件下，艾樂替尼在腦脊液中的濃度仍超過ALK的IC₅₀值，表明對伴有腦轉移的NSCLC的ALK陽性的患者仍有效。小鼠實驗還發現艾樂替尼能抑制RET磷酸化以及RET融合細胞的生長而發揮抗腫瘤作用，表明艾樂替尼可能對因RET重排引起的 NSCLC 也有效。

【藥代動力^[2]

艾樂替尼及其代謝產物 M4 均對 ALK 具有抑制作用。口服給藥 4 h 后達到最大血藥濃度，其絕對生物利用度為 34%～40%。服藥后繼以高脂以及高熱量膳食能增加艾樂替尼及M4的AUC0-inf2.7～3.6倍。艾樂替尼及 M4 的表觀分布容積分別為4016 L和10 093 L，表觀清除率分別為81.9 L/h和217 L/h， 其消除半衰期分別為33 h和31 h，兩者的血漿蛋白結合率均超過99%。艾樂替尼經CYP3A4 轉化為主要活性代謝產物M4。在穩態時，代謝產物和母體的濃度之比約為 0.40，M4 亦通過CYP3A4 代謝。單劑量服用放射性標記的艾樂替尼600mg 后，在糞便中有98%的放射性物質。其中84%以原型排出，6%以M4的形式排出，尿液中含有的放射性物質不足0.5%。

【不良反應】^[2]

對253例患者服用推薦劑量的艾樂替尼的安全性進行評估，結果發現艾樂替尼最常見的不良反應（≥20%）是疲勞、便秘、水腫及肌痛，上述不良反應輕微可耐受。最常見的 4 級不良反應為呼吸困難，最常見的 3～4 級實驗室數據異常包括丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、淋巴細胞數減少、磷酸激酶（CPK）升高等。約 19%的患者出現嚴重的不良事件（SAEs），主要包括呼吸困難、肺栓塞以及膽紅素升高。導致減少劑量治療的不良反應是膽紅素、ALT、AST、CPK升高及嘔吐，最常見的導致停藥的不良事件為 ALT 升高（1.6%）和膽紅素升高（1.6%）。患者服藥后若置于陽光下，可能導致曬傷；此外孕期婦女服用艾樂替尼可使腹中胎兒受到傷害。J- ALEX 試驗同時將克唑替尼與艾樂替尼的不良事件進行了比較研究，結果發現服用艾樂替尼和克唑替尼發生 3 ~ 4 級不良事件的發生率為26.2% vs. 51.9%，其中 3~4 級 AST 升高的發生率為 1.0% vs. 4.8%，ALT 升高的發生率為 1.0% vs.12.5%。其他輕度不良事件如惡心、腹瀉、嘔吐、視覺異常等均較克唑替尼的發生率明顯降低。上述結果表明在服藥安全性方面，艾樂替尼較克唑替尼具有明顯優勢。

【注意事項】^[2]

為哺乳喂養嬰兒來自alectinib嚴重不良反應的潛能，忠告哺乳婦女用ALECENSA治療期間和最后劑量后共1周不要哺乳喂養。

【制備】^[3][4]

方法1：以7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫-2 ( 1H) -萘酮 (1) 為原料，經溴代反應得到 6-溴-7-甲氧基-1，1-二甲基-3，4-二氫-2( 1H) -萘酮(：2) ； 2 經 Fischer 吲哚合成法得到中間體 3； 3經 DDQ 氧化得到相應的酮類化合物，隨后在高溫下發生脫甲基反應得到中間體 4； 4 經三氟甲磺酸酐酯化，再與4-( 4-嗎啉基) 哌啶發生親核芳香取代反應得到中間體 5；5 經過 Sonogashira 偶聯反應得到含炔基中間體，采用TBAF 脫除硅基保護基，經氫化還原得到艾樂替尼，再與鹽酸發生成鹽反應得到艾樂替尼鹽酸鹽，具體反應方程式如下：

方法2：以丙二酸單叔丁酯和3-碘-4乙 基叔丁基苯為起始原料，經過縮合、環合、與4-(4-哌啶基)嗎啉的縮合，最后環合，得到艾樂替尼，工藝路線如下所示：

方法3：以 7-甲氧基-3，4-二氫-2-萘酮為起始原料，通過雙甲基化和溴化反應，然后與苯肼的Fischer 吲哚合成法進行環合反應，接著經過氧化引入11-羰基，再通過甲氧基水解得到的羥基進行 三氟甲磺酸酯化，與4-(4-哌啶基)嗎啉縮合，最后9-溴基被乙炔基取代，再經還原反應得到 艾樂替尼，工藝路線如下所示：

【主要參考資料】

[1] 周彩存, 黎文鋒. 艾樂替尼一線治療 ALK 陽性晚期非小細胞肺癌顯著優于克唑替尼[J]. 循證醫學, 2018, 18(1): 29-32.

[2] 燕強勇, 劉謀澤, 周冬初. 艾樂替尼的藥理作用及臨床評價[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2016, 35(12): 846-849.

[3] 陳固洲, 胡春. 艾樂替尼鹽酸鹽[J]. 中國藥物化學雜志, 2016, 26(4): 351-351.

[4] 林開朝；鐘云健；李濤.一種艾樂替尼的制備方法. CN201710263703.7，申請日2017-04-21