1257063-35-6 / 15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸的制備

背景及概述^[1]

15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸是一種有機中間體，有文獻報道15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸可用于制備自殺式連接子。自殺式連接子可將念珠藻素-55連接至單克隆抗體或肽制成的綴合物可高度有效地抗腫瘤細胞。

制備^[1]

制備15-疊氮基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸叔丁酯

將叔丁基-15-羥基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸酯(1.50g；4.65mmol；1當量)溶于純THF(10mL)中并將所得的溶液冷卻至0℃。滴加甲磺酰氯(0.54mL；6.98mmol；1.5當量)和三乙胺(0.97mL；6.98mmol；1.5當量)并將溶液在0℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下過夜。將 NaHCO₃(0.27g；3.20mmol；0.7當量)和NaN₃(0.45g；6.98mmol；1.5當量)與蒸餾水(10.5mL)一起加入混合物中并且所得溶液在室溫下攪拌20min。在真空中除去THF并將剩余的溶液在80 ℃下攪拌4小時。冷卻后，混合物用DCM(3×30mL)萃取，合并的有機層在MgSO₄上干燥并蒸發溶劑。通過柱色譜法(SiO₂；PE/EtOAc 1:1)純化淡黃色油狀殘余物。獲得無色油形式的15-疊氮基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸叔丁酯(0.74g；2.12mmol；46％)。Rf(PE/EtOAc 1:3)＝0.69；Rf(PE/EtOAc 1:1)＝0.4；¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ[ppm]＝1.44(s,9H,C(CH3)3),2.50(t,2H,J＝6.6Hz, CH2COOtBu),3.39(t,2H,J＝5.1Hz,CH2N3),3.57-3.74(m,16H)。

制備15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸

將15-疊氮基-4,7,10,13-四氧代十五烷酸叔丁酯(0.22g；0.63mmol)溶于純DCM (5mL)中并添加TFA(5mL)。將溶液在室溫下攪拌1.5小時。接著，在真空中除去揮發性化合物，將殘余物溶于二乙醚(10mL)中并蒸發溶劑(重復2次)。將溶液濃縮至干燥。獲得無色油形式的15-疊氮基-4,7,10,13-四氧雜十五烷酸(0.18g；0.62mmol；98％)。¹H-NMR(500MHz,CDCl₃)δ[ppm]＝2.63(t,2H,J＝6.2Hz,CH2COOH),3.39(t,2H,J＝ 5.1Hz,CH2N3),3.58-3.71(m,14H),3.76(t,2H,J＝6.2Hz,CH2CH2COOH).

主要參考資料

[1] [中國發明] CN201680013313.8 具有新型自殺式連接子的基于念珠藻素的抗體藥物綴合物