1300-94-3/戊甲酚的制備方法

背景及概述^[1]

戊甲酚可用作防腐劑，殺菌劑和防霉劑。它最廣為人知的是用于治療喉嚨和/或口腔真菌感染的制劑中的活性成分，例如在錠劑中，例如Strepsils®，其與其他活性成分如2，4-二氯芐醇。戊甲酚的合成首先在1930年報(bào)道。英國專利描述了通過在氯化鋁存在下重排戊鄰甲酚（MCV）來制備AMC，以形成戊?；鵰-甲酚，然后用鋅汞齊還原戊酰基間甲酚以形成戊甲酚。用于大規(guī)模制造戊甲酚的當(dāng)前方法遵循類似的一般合成路線，并且包括形成中間體戊?；g甲酚（VMC），然后還原VMC以形成戊甲酚。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)方法的操作使用不希望的試劑，特別是在大規(guī)模制造過程中，例如磷酰氯。此外，現(xiàn)有技術(shù)方法需要幾個(gè)復(fù)雜的多級(jí)分餾，作為該方法的一部分，以便能夠制造能夠滿足藥物使用所需純度水平的戊甲酚。

制備^[1]

戊甲酚制備如下：

1）將甲酚（157.4g，1.46mol）加入1升3頸燒瓶中，在攪拌下將反應(yīng)加熱至35℃，然后在30分鐘內(nèi)從滴液漏斗中緩慢加入戊酰氯（184.3g，1.53mol）。將反應(yīng)混合物在約35至45℃下再攪拌30分鐘。然后將內(nèi)容物加熱至80℃并攪拌1小時(shí)。將溫度升至110℃，然后在5分鐘內(nèi)加入甲磺酸（56.0g，0.58mol）。將反應(yīng)在110℃下攪拌7小時(shí)，然后冷卻至40-50℃。將甲苯（115.2g）和去離子水（453.8g）加入第二個(gè)1升三頸燒瓶中。在攪拌下將來自第一個(gè)燒瓶的反應(yīng)混合物緩慢加入第二個(gè)燒瓶（甲苯/水）中，然后將混合物攪拌15分鐘。將燒瓶中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到1升分液漏斗中并使其沉降。除去水層，保留有機(jī)相（產(chǎn)物）。用甲苯（115.2g）萃取水相，并如前所述分離各層。合并有機(jī)層，用去離子水（190.6g），碳酸鈉（16.0g）和氯化鈉（18.8g）溶液洗滌，然后用去離子水（190.6g）和氯化鈉（18.8g）溶液洗滌。）。分離有機(jī)層，真空除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，為含有~5％甲苯的深棕色油狀物戊甲酚，產(chǎn)量~290克。

2）將粗制戊甲酚加入1升三頸燒瓶中，并用甲醇進(jìn)行分餾。將系統(tǒng)的壓力降至50毫巴，并將內(nèi)容物加熱至110℃。蒸餾出甲苯，然后將壓力降至35毫巴并蒸餾剩余的甲苯。壓力進(jìn)一步降至5毫巴，溫度升至118℃。使系統(tǒng)在這些條件下平衡約1小時(shí)，直至第一餾分（對(duì)甲酚）開始蒸餾。一旦在該溫度下不再蒸餾出其他物質(zhì)，將溫度逐步升高至125℃，130℃和140℃，并在每個(gè)溫度下收集另外的餾分，然后將溫度升至145℃并收集主要餾分戊甲酚。

主要參考資料

[1]WO2012017204EFFICIENTANDCOST-EFFECTIVEPROCESSFORTHEMANUFACTUREOFAMYLM-CRESOL