130929-57-6/恩他卡朋的作用

背景及概述^[1][2]

恩他卡朋是一種適應癥為治療帕金森氏病的COMT(兒茶酚-氧位-甲基轉移酶)抑制劑。出于治療目的使用的是純E-異構體。恩他卡朋的化學命名為(2E)-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺，其結構如下所示：

恩他卡朋，英文名稱為Entacapone，商品名稱為珂丹，Comtan，是芬蘭OrionPharma公司開發的抗帕金森病藥物，1999年首次在美國上市。帕金森病（Parkinson’s,PD）又名震顫麻痹癥，是一種多發于老年人的慢性致殘性神經系統疾病。恩他卡朋作為左旋多巴/卡比多巴療法的佐劑用于帕金森病的治療。

帕金森病屬于一類被稱作運動系統失常的疾病，這類疾病是生成腦細胞的多巴胺缺失導致的。兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑允許大量的左旋多巴到達大腦，使大腦中的多巴胺水平升高。因此，這種抑制劑使左旋多巴的供給更加穩定并且持續，使其有利影響持續更久。

藥動學特點^[1]

恩他卡朋是一種有效的、選擇性的、可逆的及作用于外周的COMT抑制劑，不能通過血腦屏障。在健康對照人群，恩他卡朋5～800mg呈現出與劑量成比例的藥動學特點。恩他卡朋吸收迅速，單次劑量給予200mg可在44min達到峰濃度，其峰濃度及血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)呈劑量依賴性。當恩他卡朋的劑量增加(5～800mg)時，其達峰濃度的時間(28~53min)也隨之增加。生物利用度為29%~46%。恩他卡朋與血漿蛋白主要是與白蛋白高度結合，在肝臟被糖苷化，大部分通過膽汁排泄，還有部分通過尿液排泄。

恩他卡朋對L-dopa藥動學和藥效學的影響:

恩他卡朋延緩L-dopa的代謝，提高其生物利用度。L-dopa的半衰期可被延長50％～75％。Müller等對21例右利手PD患者研究提示恩他卡朋可提高血漿L-dopa濃度和藥時AUC。Heikkinen等對46名健康青年男性進行雙盲、隨機和安慰劑對照研究，對于不同劑量的L-dopa/卡比多巴，恩他卡朋能相同程度地增加L-dopa的AUC，且比安慰劑組增加了30%～40%；與安慰劑組對照，恩他卡朋使血漿L-dopa濃度在較高水平持續更長的時間，使外周3-OMD降低至安慰劑組的55%～60%，DOPAC的AUC增加了2～2.6倍，HVA降低至安慰劑組65%～75%。恩他卡朋不改變任何劑量的卡比多巴藥動學特點。

同樣，L-dopa/卡比多巴對恩他卡朋藥動學也并不產生影響。恩他卡朋的作用不依賴于L-dopa的劑量。恩他卡朋對L-dopa控釋劑的藥動學影響也有學者進行了研究。Paija等的研究結果表明，恩他卡朋與L-dopa/卡比多巴控釋劑同時使用，每隔4h重復給藥，血漿L-dopa最大、最小濃度及峰濃度較安慰劑組均有明顯提高，L-dopa的生物利用度也有提高，同時恩他卡朋組24h平均血漿L-dopa的AUC較安慰劑組提高39%，血漿3-OMD濃度降低50%，血漿L-dopa的日常變動減少25%，從而使腦內DA的水平較為恒定，給予黑質持續的DA能刺激，減少血漿L-dopa濃度波動所致運動并發癥的發生。恩他卡朋對L-dopa藥動學的影響不受PD嚴重程度及年齡的影響。

安全性^[3]

恩他卡朋已成為PD患者重要的輔助用藥，短期服用恩他卡朋安全、耐受性好，但臨床上仍可見到一些不良反應。其中DA能反應中最常見的是異動癥，其次為惡心、PD癥狀加重以及體位性低血壓等。異動癥可通過減少L-dopa用量及增加給藥間隔而減輕。非DA能不良反應包括腹痛、腹瀉、便秘、尿色改變和失眠等，由這些不良反應而導致退出試驗研究的人占到7%～10%。導致患者退出的最常見的不良反應為異動癥、PD癥狀加重以及惡心和嘔吐。幻覺，抑郁等不良反應則較為少見。在既往研究中，嗜睡和肝損害也曾有報道。

制備^[2]

步驟1：制備R＝甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺

在250ml甲苯中加入式2化合物3-甲氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛(其中R為甲基)25g(0.126mol)和式(3)的N，N-二乙基氨基氰基乙酰胺22.2g(0.158mol)、乙酸4.18g、哌啶5.94g，加熱到大約105-110℃的回流溫度，同時持續移除水共沸物15小時。將反應混合物濃縮并傾入375ml冰水稀釋的鹽酸中，攪拌3小時。沉淀過濾、干燥，得到固體36g(88.95％)。HPLC純度為94.2％(包括異構體)。得到的N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-甲氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺可以直接用于下一步的反應。將少量樣品通過結晶形式(crystallisingform)的甲醇進行純化，得到純化的單一異構體(HPLC)。純產物具有下列性質。HPLC純度：99.63％

步驟2：制備N，N-二乙基-2-氰基-3-(3，4-二羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺(恩他卡朋)

將按照步驟1的方法制備的R為甲基的式4化合物N，N-二乙基-2-氰基-3-(3-乙氧基-4-羥基-5-硝基苯)丙烯酰胺20g(0.062mol)加入到50ml吡啶和120ml二氯甲烷中，攪拌并冷卻到0-5℃，保持溫度低于5℃情況下緩慢加入氯化鋁32g(0.239mole)，并在0-5℃攪拌30分鐘。維持30分鐘后，將反應混合液緩慢升溫到室溫再到40-45℃，攪拌2小時。移除溶劑二氯甲烷后，將反應混合物傾入冰水稀釋的鹽酸(50ml)中，攪拌60分鐘。將得到的產物過濾、干燥，干燥后重量為18g(94.1％)，HPLC純度大約為94.42％。

主要參考資料

[1]恩他卡朋的合成研究及相關溶解度測定[D]. 浙江大學化學工程與生物工程學系;浙江大學, 2010.

[2] 唐躍年, 卜書紅, 李方, & 張順國. (2001). 抗帕金森病新藥——恩他卡朋. 中國藥學雜志, 36(4), 282-283.

[3] 廖琦, 蘇惠琳, & 楊君祥. (2006). 恩他卡朋添加治療癥狀波動的帕金森病的自身對照臨床研究. 中國臨床神經科學, 14(4), 379-382.