13171-25-0/曲美他嗪的藥理作用

曲美他嗪（Trimetazidine）是一種治療心絞痛的藥物，已被冠以許多種商品名銷售。該藥物是由法國Laboratoires Servier開發(fā)和銷售的第一種細胞保護性抗缺血劑。它是一種抗缺血（抗心絞痛）代謝劑，通過抑制脂肪酸代謝來改善心肌葡萄糖的利用，也稱為脂肪酸氧化抑制劑。

臨床試驗

國外文獻：

單用或其他抗心絞痛藥物療效不足時聯(lián)用曲美他嗪治療慢性心絞痛患者的療效和安全性已經(jīng)得到臨床研究證實。

在一項有426名患者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照研宄（TRIMPOL-Il）中，與安慰劑相比，曲美他嗪（60mg/天）聯(lián)用美托洛爾100mg/天（50mg/次，2次/日）12周，可顯著提高運動試驗參數(shù)和臨床癥狀：總運動時間：十20．1s，p=0．023：總工作量：+0.54METs，p=0．001；達到ST段壓低壓1-mm的時間：+33．4s，p=0、003；出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時間：+33．9s，p<0．001；心絞痛發(fā)作次數(shù)/周：一0．73，p=0．014；短效硝酸酯消耗量/周：-0．63，p=0．032，無血液動力學變化。

在一項223名患者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照研宄(Sellier)中，35mg曲美他嗪緩釋片（2次/日）聯(lián)用50mg阿替洛爾(o.d.)8周，與安慰劑相比，在亞組患者中（n=173），服藥12小時后，運動試驗中達到ST段壓低1·mm的時間顯著增加（+34．4s，p=0．03）。研究還發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時間有顯著差異（p=0．049）。在各組間未發(fā)現(xiàn)其他次要終點（總運動時間，總工作量和臨床終點）的顯著差異。

在一項為期3個月、有1962名患者參與的隨機、雙盲研宄(Vasco研宄）中，在服用阿替洛爾50mg/天的基礎上，試驗了兩個曲美他嗪劑量（70mg/天和140mg/天）組與安慰劑對照。在總人群中，包括無癥狀和有癥狀的患者，曲美他嗪未能證明在功能測試（總運動持續(xù)時間，出現(xiàn)ImmST時間，出現(xiàn)心絞痛發(fā)作時間）和臨床終點方面的獲益。然而，事后分析表明，在有癥狀的患者亞組（n=巧74）中，曲美他嗪040mg）顯著改善總運動時間（+238s對比安慰劑+13．Is；p：0．001）和出現(xiàn)心絞痛發(fā)作的時間（+46．3s對比安慰劑十32．5s；p=0、005）。

藥理作用

作用機制

曲美他嗪通過保護細胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，阻止細胞內(nèi)ATP水平的下降，從而保證了離子泵的正常功能和透膜鈉一鉀流的正常運轉，維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。

曲美他嗪通過阻斷長鏈3一酮酯酰COA硫解酶抑制脂肪酸的β-氧化，從而促進葡萄糖氧化。在缺血細胞中，相比于β-氧化過程，通過葡萄糖氧化獲得能量需要較低的耗氧量。增強葡萄糖氧化可以優(yōu)化細胞的能量過程，從而維持缺血過程中適當?shù)哪芰看x。

藥效學作用

在缺血性心臟病患者中，曲美他嗪作為一種代謝劑，可保持心肌細胞內(nèi)高能磷酸鹽水平。實現(xiàn)抗心肌缺血作用的同時未影響血液動力學。

毒理研究

通過犬（5-40mg/kg/天）和大鼠（5-200mg/kg/天）口服給藥進行了慢性毒性研究，顯示出良好的安全性特征。在小鼠和家兔試驗中，未發(fā)現(xiàn)胚胎一胎兒毒性作用和致畸性。一項三代大鼠的繁殖和胚胎研究未顯示任何異常。在體外研究（包括致突變和致畸變可能性的評價）和體內(nèi)研究中，己對潛在遺傳毒性進行了全面評估。所有研究結果均為陰性。

注意事項

曲美他嗪不作為心絞痛發(fā)作時的對癥治療用藥，也不適用于對不穩(wěn)定心絞痛或心肌梗死的初始治療。曲美他嗪不應用于入院前或入院后最初幾天的治療。心絞痛發(fā)作時，對冠狀動脈病況應重新評估，并考慮治療的調(diào)整（藥物治療和可能的血運重建）。

曲美他嗪可引起或加重帕金森癥狀（震顫、運動不能、張力亢進），應定期進行檢查，尤其針對老年患者。出現(xiàn)可疑情況時，應由神經(jīng)科醫(yī)生進行適當檢查。發(fā)生運動障礙時，如帕金森癥狀、不寧腿綜合征、震顫、步態(tài)不穩(wěn)，應徹底停用曲美他嗪。這些事件發(fā)生率低，且停藥后通常是可逆的。多數(shù)患者停用曲美他嗪后4個月內(nèi)恢復。如果停藥后帕金森癥狀持續(xù)4個月以上，則應征詢神經(jīng)科醫(yī)生的意見。

可能會出現(xiàn)與步態(tài)不穩(wěn)或低血壓相關的跌倒，特別是對于服用抗高血壓藥物的患者。