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噻吩環是一種重要的醫藥中間體，它可以作為HIV-1逆轉錄酶抑制劑、抗抑郁劑和微管蛋白聚合抑制劑。從目前的文獻報道中已經了解它們的幾種合成方法。如鄰炔基芳基硫醚的分子內親電內環化和過渡金屬(Pd、Cu或Au)催化的分子內碳硫鍵鍵形成。還有Cu/Pd鈀催化的分子間碳硫鍵鍵形成和分子內Heck反應。為了開發無過渡金屬催化合成苯并噻吩的新方法，本文報告了從原位生成的硫烯醇化物合成2,3-取代的苯并噻吩[1]。
首先研究人員選擇鄰碘苯基乙腈1a和(4-甲氧基苯基)二硫酯2a作為模型底物，用于優化反應條件，在銅催化和堿介導條件下合成苯并噻吩3a。室溫下，在L-脯氨酸或1,10-菲咯啉等配體存在下，產物收率低；升溫(90℃)可以提高產物收率。使用DMSO代替DMF作為溶劑會讓產物產率顯著增加，在室溫下收率也很不錯。最優條件：室溫下DMSO當溶劑不添加CuI催化劑，反應可以在3小時內完成，收率92%。但是把溶劑換成DMF或甲苯時，沒有得到產物。
借助最佳的反應條件，研究了該反應的底物范圍。發現分別帶有溴、氯和氟取代基的鄰鹵苯基乙腈在室溫下用最佳條件與2a反應時，產物很少。升溫后產物變多，而8b、8d的產量降低。結果表明鄰碘苯基乙腈1a對3a的堿基促進合成最有效。
研究人員將各種鄰碘(雜)芳基乙腈和其他亞甲基活性化合物與范圍廣泛的芳基二硫酯反應，以合成各種苯并噻吩及其雜融合類似物。通過使幾種碘雜芳基乙腈和各種二硫酯反應來合成其他取代的苯并噻吩。結果顯示，帶有供電子甲氧基的鄰碘苯基乙腈基團參與反應，產率優異。然而，用帶有吸電子取代基的鄰碘芳基乙腈時反應并未成功。
接下來擴展其他2-碘取代的活性亞甲基化合物，如2-碘苯乙酸酯，它們也能與各種二硫酯有效反應，得到相應的產物。苯并噻吩3s是生物活性微管蛋白抑制劑的甲氧基類似物。其他硫代羰基組分如異硫氰酸芳基酯、二(正丁基)三硫代碳酸酯和O,S-二甲基二硫代碳酸酯也可以與鄰碘苯基乙腈反應，產率比較好。
從底物拓展的結果里發現，其他鄰鹵芳基乙腈5a、7a (X=Br、Cl、F)的活性比鄰碘苯基乙腈1a低得多，在室溫下沒有產物。這些結果排除親核取代機制，因為該反應不遵循親核取代的活性順序(F>Cl>Br>I)。在反應中添加TEMPO自由基捕獲劑，就沒有硫烯醇環化產物。當反應在空氣中進行時，產物收率只有8%，這些都表明自由基中間體參與了反應的進程。
根據之前的研究成果和目前的實驗觀察，推測該反應機制途徑。自由基過程是通過從二甲基陰離子到硫烯醇化中間體4a的單電子轉移(SET)引發的，以提供自由基陰離子物質18A，其裂解后傳遞相應的芳基自由基中間體18B以及碘離子。中間體18B中的硫烯醇化物陰離子在分子內捕獲芳基，提供苯并噻吩自由基陰離子中間體19，然后作為起始硫醇化物4a的電子供體，提供最終產物3a和自由基陰離子18A，從而完成自由基鏈循環。
本研究開發了一種簡便、無過渡金屬催化的新方法，合成2,3-取代的苯并噻吩及其雜類似物。該反應涉及鄰碘芳基乙腈和其他碘芳基活性亞甲基化合物與(雜)芳基二硫酯通過分子內碳硫鍵形成的堿介導加成環化。該方法底物應用范圍廣泛，也可以合成異噻吩。研究人員也提出了該反應可能的自由基機理。在無金屬催化下，分子內形成碳硫鍵、苯并噻吩的這種高產率合成方法尚未在其他文獻中報道。
[1] Synthesis of Substituted Benzo[b]thiophenes via Base-Promoted Domino Condensation Intramolecular C?S Bond Formation. Org. Lett. 2021, 23, 1698?1702