13311-84-7 / 氟他胺的說明書

背景及概述^[1]

氟他胺別名氟硝丁酰胺，是美國Schering?Plough公司原研的抗腫瘤藥，于1984年首次上市，本品是一種非類固醇的雄激素拮抗劑，可用于前列腺癌的治療和前列腺肥大的輔助治療，本品與雄激素競爭腫瘤部位的雄激素受體，阻滯細胞對雄激素的攝取，抑制雄激素與靶器官的結(jié)合。與雄激素受體結(jié)合后形成受體復(fù)合物，進入細胞核內(nèi)，與核蛋白結(jié)合，從而抑制腫瘤細胞生長。

氟他胺的合成制備方法文獻已有報道；但文獻的氟他胺制備過程中，反應(yīng)液滴入冰塊中進行粗品制備，然后進行過濾，采用苯重結(jié)晶得氟他胺精品；由于反應(yīng)液結(jié)晶時，直接滴入冰塊中，需要消耗大量的冰塊，導(dǎo)致反應(yīng)攪拌困難，滴完之后，反應(yīng)釜中剩余的冰塊又要取出來，十分不便，本步的生產(chǎn)周期長(為控制過程溫度，滴加時間長，冷卻放置長)，勞動強度很大，另外文獻采用毒性較大的苯重結(jié)晶，對生產(chǎn)管理、產(chǎn)品質(zhì)量都有一定影響。

藥理作用^[2]

本品為非類固醇的雄激素拮抗劑，與雄激素競爭腫瘤部位的雄激素受體，阻滯細胞對雄激素的攝取，抑制雄激素與靶器官的結(jié)合。本品與雄激素受體結(jié)合后形成受體復(fù)合物，進入細胞核內(nèi)，與核蛋白結(jié)合，從而抑制腫瘤細胞生長。

適應(yīng)證^[2]

適用于前列腺癌，對初治及復(fù)治患者都可有效。

臨床研究^[3]

1. 在前列腺疾病治療中的應(yīng)用

1）治療前列腺癌；按照“歐洲癌癥治療協(xié)會”(EORTC)的評價標準，對首次確診尚未按受治療措施的前列腺癌患者用氟他胺治療(250mg·次-1，tid)。用氟他胺750mg·d-1治療22例前列腺癌患者連續(xù)6月，達到完全或部分緩解的有18例(82%)。研究證實，氟他胺用于外科或化學(xué)去勢后經(jīng)抗雄激素或雌激素藥治療和對雌激素耐受的病人，療效不如初治病人。

2）治療良性前列腺增生；Cain等給予良性前列腺增生患者350mg·d-1氟他胺連續(xù)3月，雖前列腺大小改變不明顯，但改善了尿道阻塞的癥狀；給予氟他胺350mg·d-1連續(xù)6月，結(jié)果睪丸酮水平增加58.3%，前列腺異抗體減少65%，而前列腺體積縮小35%。給予狗350mg·kg-1·d-1氟他胺能明顯抑制其前列腺的體積與重量。Zhang等在用10、25、50mg-1·kg-1·d氟他胺給予大、小鼠，連續(xù)30天，大、小鼠前列腺的體積與重量均減少10%～50%。以上說明氟他胺在治療前列腺增生中效果明顯。

2. 在非前列腺疾病中的應(yīng)用

1）治療女性多毛癥；女性多毛癥的定義為女性的上唇、面頰、胸部、背部及(或)其他部位的末梢呈男性方式生長，而雄激素與女性多毛癥的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。作為雄激素拮抗劑，氟他胺近年來對女性多毛癥的治療取得了滿意的效果。在低劑量氟他胺長期治療18例女性多毛癥病人中，每例患者口服氟他胺125mgtid，療程為12月，療效評價以改良Gerriman-Gallwey毛發(fā)密度指數(shù)變化評分法為標準，在治療前后及治療期間定時測定各種激素水平和單胞雄激素受體的水平。所有患者在治療期間均保持正常排卵。

2）治療卵巢癌；研究證實未經(jīng)治療的卵巢癌細胞雄激素水平遠遠高于雌激素和孕激素受體水平，且抗雄激素藥物在體外對原代培養(yǎng)的卵巢癌細胞具有量效抑制作用。在治療62例卵巢癌患者中，每例口服氟他胺250mgtid，療程不少于2月，其中2例取得了明顯效果，9例病情穩(wěn)定。在用氟他胺治療24例卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗中，每例口服氟他胺100mgtid，療程3月，有1例療效明顯，2例病情穩(wěn)定，其余病情進一步惡化，認為氟他胺對卵巢癌的治療有一定作用，但在患者經(jīng)全面化療無效或復(fù)發(fā)后則無明顯療效。

3. 治療乳腺癌與肝細胞癌；現(xiàn)代研究表明乳腺癌與肝細胞癌的發(fā)生、發(fā)展和演變均與雄激素有著密切關(guān)系，由于氟他胺的抗雄激素作用而在國內(nèi)外被逐漸引入到乳腺癌和原發(fā)性肝細胞癌的治療的臨床試驗研究中。臨床研究中，發(fā)現(xiàn)單獨運用氟他胺治療有一定的作用但療效不穩(wěn)定，與其他治療藥物聯(lián)合運用可取得滿

不良反應(yīng)^[2]

1.男性乳房女性化，乳房觸痛，有時伴有溢乳，如減少劑量或停藥則可消失。

2.少數(shù)患者可有腹瀉、惡心、嘔吐、食欲增加、失眠和疲勞。

3.罕見性欲減低、一過性肝功能異常及精子計數(shù)減少。

4.本品對心血管的潛在性影響比己烯雌酚小。

注意事項^[2]

1.需長期服用本品時應(yīng)定期檢查肝功能和精子計數(shù)，如發(fā)生異常應(yīng)減量或停藥，一般可恢復(fù)正常。

2.本品可增加睪酮和雌二醇的血漿濃度，可能發(fā)生體液潴留。

3.本品可單獨應(yīng)用，也可與促黃體生成素釋放激素類似物、化療藥物聯(lián)合應(yīng)用。

4.對良性前列腺增生也有一定的療效。

5.FDA對本藥的妊娠安全性分級為D級。

藥物相互作用^[2]

1.促性腺激素釋放激素類似物(如醋酸亮丙瑞林等)可抑制睪酮分泌，與本藥合用可增加療效。

2.與華法林合用可增加出血傾向，應(yīng)調(diào)整華法林的劑量。

制備^[1]

1.2-甲基-N-〔(3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅲ)

在100mL裝有機械攪拌，回流冷凝管，溫度計的三頸瓶中加入1.86g(51.0mmol)氯化鈉和2mL水，溶解后，慢慢加入2.0g(12.4mmol)3-三氟甲基苯胺(Ⅰ)，保持溫度在30～40℃.放冷至室溫，慢慢加入0.71g(6.39mmol)碳酸氫鈉粉末和1.0g(9mmol)2-甲基丙酰氯(Ⅱ).加熱混合物至30℃，繼續(xù)攪拌20min，再加入0.7g(6.39mmol)碳酸氫鈉粉末和1.0g(9mmol)2-甲基丙酰氯.內(nèi)溫保持在30～40℃，反應(yīng)5h，冷卻反應(yīng)物至室溫，繼續(xù)攪拌8h，過濾，用少量水洗，干燥，無水乙醇/石油醚(b.p60～90℃)重結(jié)晶得2.4g，收率90%，mp97～100℃(Litmp100～101℃，收率87%).

2.2-甲基-N-〔(4-硝基-3-三氟甲基)苯基〕丙酰胺(Ⅳ)

在裝有機械攪拌，溫度計的三頸瓶中，加入7.7g濃硝酸和14.0g濃硫酸，攪拌下，保持-5～0℃條件下，小心分批地加入15.0g(69.7mmol)(Ⅲ)，反應(yīng)3.5h.冷卻，將反應(yīng)物倒入碎冰中，過濾，少量水洗，真空干燥，得22.0g粗品.苯重結(jié)晶，得9.2g淺黃色結(jié)晶，收率50%.

主要參考資料

[1] CN201110099746.9氟他胺的制備新方法

[2]新編臨床藥物學(xué)

[3] 氟他胺的臨床應(yīng)用研究

[4] 氟他胺的合成工藝改進