133115-72-7 / 4-三氟甲氧基苯肼鹽酸鹽的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

4-三氟甲氧基苯肼鹽酸鹽是一種有機(jī)中間體，可由4-三氟甲氧基苯胺與亞硝酸鈉反應(yīng)制備得到。

制備^[1]

將4-三氟甲氧基苯胺(20 mmol) 在水 (65 mL) 和濃 HCl (25 mL) 中的懸浮液冷卻至 0-5 °C。將在水 (15 mL) 中的亞硝酸鈉 (1.55 g, 22 mmol) 滴加到4-三氟甲氧基苯胺(20 mmol) 在水 (65 mL) 和濃 HCl (25 mL) 中的懸浮液中。將反應(yīng)混合物在 0-5 °C 下攪拌 45 分鐘。將 SnCl2 (40 mmol) 的濃 HCl (10 mL) 溶液添加到反應(yīng)混合物中。進(jìn)行添加，讓溫度緩慢升高直至達(dá)到室溫。過(guò)濾懸浮液。用飽和鹽水和乙醚洗滌剩余的固體。在攪拌下將固體懸浮在乙醚中幾分鐘。過(guò)濾固體。干燥固體。

應(yīng)用^[2]

4-三氟甲氧基苯肼鹽酸鹽可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的廣譜抗流感抑制劑。

流感病毒感染人類(lèi)和動(dòng)物，并且?guī)资陙?lái)已經(jīng)導(dǎo)致了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)成本。感染人類(lèi)最常見(jiàn)的流感病毒是A型和B型病毒。A型流感病毒導(dǎo)致散發(fā)性大流行，通常導(dǎo)致死亡率高于季節(jié)性流感流行病。存在兩類(lèi)許可的靶向于病原體的抗病毒藥物：M2離子通道阻滯劑(金剛烷胺和金剛乙胺)和神經(jīng)氨酸酶抑制劑(奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋、蘭尼米韋)。它們分別在進(jìn)入和釋放階段阻止病毒生命周期。M2阻斷劑由于其副作用和抗性病毒突變體的快速發(fā)展而未被廣泛使用(Magden J.等人,Appl.Microbiol.Biotechnol.(2005)66:612-621)。此外，此類(lèi)非特異性的病毒藥物，如利巴韋林，可用于治療流感和其他病毒感染(Eriksson,B.等人,Antimicrob.Agents Chemother.(1977)11:946-951)，但由于其嚴(yán)重的副作用，利巴韋林僅在少數(shù)國(guó)家獲得批準(zhǔn)(Furuta等人,Antimicrobial Agents和Chemotherapy(2005)49(3):981–986)。盡管有顯著的局限性，但標(biāo)準(zhǔn)治療多年來(lái)一直是奧塞米韋；1)治療窗相當(dāng)有限，因?yàn)楸仨氃诎Y狀出現(xiàn)后48小時(shí)內(nèi)給藥；2)在高風(fēng)險(xiǎn)和住院患者中的部分療效和在部分患者中未能預(yù)防并發(fā)癥；3)如IRIS報(bào)告，許多流感病毒株存在耐藥性(https://apps.who.int/iris/handle/10665/205523)；以及4)對(duì)流感B的低效力以及奧司他韋單藥治療未能預(yù)防嚴(yán)重流行性H1N1(Nukiwa等人,Clin Infect Dis(2010)51(6):725–731)、H5N1(Chan等人,JInfect Dis(2012)206:1359–1366)或H7N9(Hu等人,Lancet(2013)381:2271–2277)的患者死亡的事實(shí)。提高標(biāo)準(zhǔn)治療的一個(gè)明顯策略是將具有不同作用方式(“MOA”)的藥物結(jié)合起來(lái)，或者開(kāi)發(fā)具有可作為單獨(dú)藥物使用的新MOA藥物。

4-三氟甲氧基苯肼鹽酸鹽可用于制備具有新MOA的抗流感新化合物，其對(duì)病毒性疾病，特別是流感有效，并且具有改善的藥理學(xué)性質(zhì)。

參考文獻(xiàn)

[1] Angewandte Chemie, International Edition, 52(47), 12426-12429; 2013

[2] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201780041151.3 基于噠嗪酮的廣譜抗流感抑制劑