134308-13-7 / 托卡朋的合成

背景及概述^[1]

托卡朋（tolcapone），化學名：3，4-二羥基-5-硝基-4′-甲基二苯酮（1），是Roche公司研制的一種新結構類型的抗帕金森病藥，屬兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）抑制劑，1998年在美國上市。

制備^[1]

4-芐氧基-3-甲氧基-4′-甲基二苯甲醇（3）

鎂片（6．1g，0．25mol）懸浮于THF（100ml）中，加入一小顆碘，加熱至回流，慢慢滴加對溴甲苯（42．7g，0．25mol）的THF（50ml）溶液，約2h滴畢，繼續回流2h，冷至室溫。0．5h內滴加4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛（2）（45．5g，0．2mol）的THF（50ml）溶液，加畢，室溫攪拌0．5h。往反應液中加入1mol／L硫酸（200ml），分層。有機層用飽和食鹽水（20ml×3）洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，回收溶劑。殘余物用乙醇（100ml）重結晶，得白色固體3（59．5g，89．0％），mp91～92℃（文獻：為黃色油狀物）。

4-芐氧基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮（4）

3（69．2g，0．21mol）溶于二氯甲烷（600ml）中，于0．5h內加入氯鉻酸吡啶45．3g，0．21mol）。室溫攪拌2h。過濾，蒸除溶劑。殘余物移入一短硅膠柱，用石油醚-乙酸乙酯（1∶1v／v）洗脫。減壓蒸除溶劑，得白色固體4（58．5g，85．0％），mp78～80℃（文獻：79～81℃）。

4-羥基-3-甲氧基-4′-甲基二苯酮（5）

4（50．0g，0．15mol）溶入無水乙醇（200ml）中。加入5％Pd-C（5．0g），于室溫常壓通氫8h。過濾，減壓濃縮得5（36．2g，99．5％），mp101～103℃（文獻：103～105℃）。

4-羥基-3-甲氧基-5-硝基-4′-甲基二苯酮（6）

5（27．3g，0．113mol）溶于冰醋酸（450ml），于室溫下在20min內加入65％硝酸（7．9ml，0．114mol），加畢，繼續反應1．5h。將混合物倒入冰水（2L）中，過濾。濾餅用水洗至中性，干燥，得黃色固體6（30．6g，94．5％），mp137～139℃（文獻：137～139℃）。

托卡朋（1）

6（24．8g，0．086mol）、48％氫溴酸（150ml）、冰醋酸（100ml）混合，于120℃反應10h。加入活性炭（2g），攪拌0．5h，趁熱過濾。濾液中加入水（500ml），冷卻，過濾。濾餅水洗至中性，用二氯甲烷（80ml）重結晶，得黃色固體1,即托卡朋（20．3g，86．1％），mp147～148℃（文獻：146～148℃），結構經MS和1HNMR確證。

參考文獻

[1]楊小龍,黃偉,周琦奕,岑均達*.托卡朋的合成[J].中國醫藥工業雜志,2000(05):5-6.