136434-34-9/鹽酸度洛西汀的藥理作用

【背景及概述】^[1][2]

根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)表的(2001年度世界衛(wèi)生報(bào)告》，抑郁癥目前已成為世界第4大疾患，到2020年抑郁癥可能成為僅次于心臟病的第2大疾病，抑郁癥問題正成為-個(gè)嚴(yán)重問題。因此。開發(fā)療效確切、安全性高的抗抑郁藥逐漸成為研發(fā)熱點(diǎn)。-般認(rèn)為抑郁癥與腦內(nèi)經(jīng)遞質(zhì)的異常有關(guān)，最主要的有5-羥基色胺(5-HT)、乙酰膽堿以及兒茶酚胺類（包括多巴胺、去甲腎上腺素以及腎上腺素）。而鹽酸度洛西汀作為-種重要的抗抑郁藥物，特別是由于其是-種5-HT及去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)。因而更受關(guān)注。

鹽酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)，商品名為Cymbalta，化學(xué)名為(S)-(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺鹽酸鹽，別名有Duloxetine，LY 248686，LY-264453，Yentreve等。鹽酸度洛西汀CAS號(hào)136434-34-9，度洛西汀單體CAS號(hào)1 16539-59-4。度洛西汀由美國Eli Lilly公司研制。2002年9月美國FDA批準(zhǔn)用于成人重度抑郁癥的治療，2004年8月在美國上市，2004年8月和9月分別被歐盟和美國FDA批準(zhǔn)用于婦女中度至重度應(yīng)激性尿失禁和成人糖尿病繼發(fā)的外周神經(jīng)疼的治療。

【適應(yīng)癥】^[3]

用于治療重型抑郁癥、糖尿病周圍神經(jīng)痛以及女性中至重度應(yīng)激性尿失禁。

【規(guī)格】^[3]

片劑/膠囊：20mg，30mg，40mg，60mg

【用法用量】^[3]

口服。推薦劑量為每日40rag(Et服1次或Et服2次。每次20mg)或每日60mg(日服1次或2次，每次30mg)，飯前飯后服用均可。必要時(shí)每日最高劑量為120mg(日服2次，每次60mg)。

【藥理作用及作用機(jī)制】 ^[3]

鹽酸度洛西汀抗抑郁作用的機(jī)理被認(rèn)為是提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺能和去甲腎上腺素能的活性。臨床前研究顯示鹽酸度洛西汀能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺索的再攝取，而且對(duì)多巴胺的再攝取具有低的親和性。在體外，鹽酸度洛西汀與多巴胺能、腎上腺素能、膽堿能或組胺能受體無有意義的親和性。這些受體的藥理活性被假設(shè)與多種抗膽堿能和鎮(zhèn)靜作用有關(guān)。鹽酸度洛西汀既是中樞也是外圍作用的藥物，在動(dòng)物模型中有明確的抗抑郁活性，在人體實(shí)驗(yàn)有止痛作用。盡管在急毒研究中高劑量組出現(xiàn)抽搐現(xiàn)象，鹽酸度洛西汀顯示出致驚厥作用；在小鼠試驗(yàn)中，沒有增強(qiáng)由戊四唑引起的驚厥，并減少了電驚厥的靈敏度。鹽酸度洛西汀沒有明顯影響QTC間期，盡管不能完全排除潛在的心臟毒性，但在臨床前沒有跡象顯示這-問題。鹽酸度洛西汀使動(dòng)物如大鼠、小鼠、狗食量減少。

【藥代動(dòng)力學(xué)】^[3]

吸收和分布：口服本品吸收良好。藥物開始吸收的時(shí)間約滯后2h，-般給藥6h后，藥物濃度達(dá)最大值。食物不影響本品的Cmax，但延遲濃度達(dá)峰時(shí)間，從6h延至10h，并輕微減少吸收程度(AUC)，約1O％。晚上服藥與早問服藥相比，藥物吸收延遲3h，本品的表觀分布容積約減少三分之-。平均表觀分布容積約1640L。度洛西汀與人血漿內(nèi)的蛋白有很好的結(jié)合率，主要與自蛋白和a-糖蛋白結(jié)合。對(duì)度洛西汀和其它蛋白結(jié)合率高的藥物之間的相互作用未做充分評(píng)價(jià)。本品與血漿蛋白的結(jié)合不受腎或肝功能不全的影響。

代謝和排泄：鹽酸度洛西汀在健康志愿者體內(nèi)研究表明，口服后被廣泛的代謝，其代謝產(chǎn)物大部分在尿中排泄，小部分從糞便中排泄，代謝產(chǎn)物主要是4-羥基度洛汀葡萄苷酸、6-羥基-5-甲氧基度洛西汀硫酸鹽、4，6-二羥基度洛西汀。鹽酸度洛西汀的消除半衰期約12h（范圍是8～17h），在治療范圍內(nèi)其藥代動(dòng)力學(xué)與劑量成比例。給藥3天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。本品消除主要通過肝臟代謝，與兩種P450同工酶CYP2D6和CYP1A2有關(guān)。

【不良反應(yīng)】^[2]

與傳統(tǒng)的抗抑郁藥物相比，鹽酸度洛西汀起效迅速，可顯著緩解抑郁伴隨的身體及精神不適，也可用于治療壓力性尿失禁與糖尿病周圍神經(jīng)病性疼痛。其常見的不良反應(yīng)為惡心、失眠、頭痛、嗜睡、頭暈、便秘、出汗增多、焦慮、腹瀉和疲勞，F(xiàn)DA提示用藥有導(dǎo)致臨床癥狀惡化和自殺的危險(xiǎn)性，有能使舒張壓和收縮壓升高的危險(xiǎn)；所以有心肌梗死和不穩(wěn)定冠心病患者慎用，嚴(yán)重腎功能不全患者和肝功能不全患者等慎用。

【禁忌】^[3]

對(duì)本品或輔料過敏者；服用單胺氧化酶抑制劑的患者；肝功能不全患者：在臨床試驗(yàn)中，度洛西汀有使瞳孔放大的作用，因此應(yīng)避免用于有不可控性窄角青光眼患者。本品不能與嚴(yán)重的腎病患者（肌酐清除<30mL·min）服用；本品不能與氟伏沙明，環(huán)丙沙星或依諾沙星即CYP1A2抑制劑聯(lián)合使用，因?yàn)槠淇梢蕴岣叨嚷逦魍〉难帩舛取?/p>

【藥物相互作用】^[3]

可能會(huì)影響本品的藥物（建議不要聯(lián)合應(yīng)用）：

1. CYPI~ 抑制劑：氟伏沙明與度洛西汀合用時(shí)，會(huì)使其最大血藥物濃度增大為原來的2．5倍，喹諾酮類藥物也有類似的作用。

2. CYP2D6抑制劑：CYP2D6抑制劑是度洛西汀的代謝產(chǎn)物，聯(lián)合應(yīng)用CYI~D6抑制劑會(huì)使本品的血藥濃度升高。服用帕羅西汀20mg會(huì)使同時(shí)服用的40mg度洛西汀的血藥濃度增加60％，氟西汀、奎尼丁等CYP2D6抑制劑也有類似作用。服用鹽酸度洛西汀和被CYP2D6廣泛代謝的藥物時(shí)（包括-些三環(huán)類抗抑郁藥，例如去甲替林、阿米替林和米帕明，酚噻嗪類，抗心律不齊藥如氟卡安），治療指數(shù)減少。與三環(huán)類抑郁藥物合用，三環(huán)類藥物的劑量也應(yīng)減少，不應(yīng)與甲硫達(dá)嗪合用。

3. 其他：與酒精間隔幾小時(shí)用以使其相互避開濃度的峰值。度洛西汀有中樞副作用，因此，與作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物合用時(shí)謹(jǐn)慎。

?【合成】^[2][5]

路線l：該路線是最原始的Eli Lilly合成路線 ：以2-乙酰噻吩為起始原料，與 IV-二甲胺鹽酸鹽（或者肛甲基芐胺鹽酸鹽）、多聚甲醛在乙醇溶液中進(jìn)行Mannich反應(yīng)，還原所得的酮為醇，并用拆分劑進(jìn)行拆分，醚化，得到IV-甲基度洛西汀，最后去甲基，得到度洛西汀。技術(shù)比較成熟，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。反應(yīng)式如下：

路線2：以IV-甲基芐胺代替二甲胺進(jìn)行反應(yīng)，主要優(yōu)點(diǎn)在于芐基更容易離去。從而使最后去甲基/芐基的收率更高，故雖然IV-甲基芐胺價(jià)格比二甲胺更高。但該路線最終產(chǎn)品成本反而會(huì)更低。反應(yīng)式如下：

【主要參考資料】

[1] 蔣祖林. 鹽酸度洛西汀的合成研究進(jìn)展 (待續(xù)).化工生產(chǎn)與技術(shù), 2009, 16.4: 51-55.

[2] 王岳鴻, 張曉友, 宋鐵兵, 李士峰, & 王浩. (2007). 鹽酸度洛西汀臨床研究近況.黑龍江醫(yī)藥科學(xué),30(6), 39-40.

[3] 雷旭偉; 梁鐵美. 抗抑郁藥物——鹽酸度洛西汀.海峽藥學(xué), 2008, 20.4: 93-94.