13755-38-9/硝普鈉的合成工藝

【背景及概述】^[1][2]

硝普鈉（分子式：Na₂[Fe(CN)₅NO]·2H₂O，化學(xué)名：亞硝基鐵氰化鈉二水化合物）為一種速效和短時作用的血管擴(kuò)張藥，臨床上用于高 血壓急癥，如高血壓危象、高血壓腦病、惡性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤手 術(shù)前后陣發(fā)性高血壓等的緊急降壓，也可用于外科麻醉期間進(jìn)行控制性 降壓。此外，也可用于急性心力衰竭，包括急性肺水腫；亦用于急性心肌 梗死或瓣膜二尖瓣或主動脈瓣關(guān)閉不全時的急性心力衰竭。靜滴后立 即達(dá)血藥濃度峰值，其水平隨劑量而定。本品由紅細(xì)胞代謝為氰化物，在肝臟內(nèi)氰化物代謝為氰酸鹽。本品給藥后幾乎立即起作用并達(dá)到作 用高峰，靜滴停止后維持1～10分鐘。

硝普鈉為一有力的速效血管擴(kuò)張藥，對動、靜脈平滑肌均有直接擴(kuò)張作用，通過擴(kuò)張血管減輕周圍血管阻力，產(chǎn)生降壓作用。擴(kuò)張血管作用還能減輕心臟前、后負(fù)荷，改善心排血量，以及減輕瓣膜關(guān)閉不全時的血液反流，從而使心力衰竭的癥狀得以緩解。硝普鈉靜脈滴注后可即刻達(dá)到血藥濃度峰值，并在5min內(nèi)起效，停藥后作用可維持1～ 15min 。體內(nèi)半衰期僅數(shù)分鐘，在紅細(xì)胞內(nèi)代謝為氰化物。氰化物在肝臟代謝為無擴(kuò)張血管活性的硫氰酸鹽，經(jīng)腎從尿中排出，其t1/ 2 =7d。當(dāng)肝功能受損時，氰化物轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚯杷猁}的過程會發(fā)生障礙；腎功能不全或血鈉過低時，硫氰化物排泄減慢，可在體內(nèi)潴留。硝普鈉見光易分解，其分解產(chǎn)物氰化物有毒性。硝普鈉在臨床應(yīng)用非常廣泛，主要用于高血壓急癥，還可用于急性心力衰竭，如急性心肌梗死或瓣膜關(guān)閉不全時的急性心力衰竭。硝普鈉為紅色透明粉末狀結(jié)晶，易溶于水，其水溶液不穩(wěn)定，多制成注射用凍干劑應(yīng)用。其中凍干粉針劑具有可避免藥物因高溫分解變質(zhì)、制得產(chǎn)品質(zhì)地疏松、藥物含水量低、有利于產(chǎn)品長期貯藏、加水后可迅速恢復(fù)藥液原有的特性，且運輸方便、產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確、外觀優(yōu)良等優(yōu)點，

【適應(yīng)癥】^[3]

1．用于高血壓急癥，如高血壓危象、高血壓腦病、惡性高血壓、嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)前后陣發(fā)性高血壓等的緊急降壓，也可用于外科麻醉期間進(jìn)行控制性降壓。

2．用于急性心力衰竭，包括急性肺水腫。亦用于急性心肌梗死或瓣膜（二尖瓣或主動脈瓣）關(guān)閉不全時的急性心力衰竭。

【規(guī)格】^[4]

粉針劑：每支50mg

【用法用量】^[4]

1. 成人常用量：靜脈滴注：開始每分鐘0.5μg/kg，逐漸調(diào)量，極量：每分鐘10μg/kg(常用量為3μg/kg)，總量為3.5mg/kg。

2. 用作麻醉期間控制血壓：滴注最大量為0.5mg/kg。3.小兒常用量：按每分鐘1.4μg/kg，靜滴，逐漸調(diào)量。

【藥理作用】^[3]

本品為一種速效和短時作用的血管擴(kuò)張藥。通過血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，對動脈和靜脈平滑肌均有直接擴(kuò)張作用，但不影響子宮、十二指腸或心肌的收縮。血管擴(kuò)張使周圍血管阻力減低，因而有降壓作用。血管擴(kuò)張使心臟前、后負(fù)荷均減低，心排血量改善，故對心力衰竭有益。后負(fù)荷減低可減少瓣膜關(guān)閉不全時主動脈和左心室的阻抗而減輕返流。

【藥代動力學(xué)】^[3]

靜滴后立即達(dá)血藥濃度峰值，其水平隨劑量而定。本品由紅細(xì)胞代謝為氰化物，在肝臟內(nèi)氰化物代謝為硫氰酸鹽，代謝物無擴(kuò)張血管活性；氰化物也可參與維生素B12的代謝。本品給藥后幾乎立即起作用并達(dá)作用高峰，靜滴停止后維持1～10分鐘。腎功能正常者半衰期為7天（由硫氰酸鹽測定），腎功能不良或血鈉過低時延長，經(jīng)腎排泄。

【藥物相互作用】^[5]

1. 本品與其他血管擴(kuò)張劑合用可增加低血壓危險；

2. 與擬交感胺類藥合用擴(kuò)血管作用減弱；

3. 與地高辛合用可增加地高辛的腎臟清除率而降低血漿中的地高辛濃度。

4. 與可樂定或甲基多巴合用時尤易發(fā)生急劇血壓下降。

【不良反應(yīng)】^[4]

可致頭脹痛、面紅、惡心、嘔吐、出汗、不安和心悸，調(diào)整滴速或停藥后可消失。長期大劑量應(yīng)用可引起硫氰化物蓄積中毒，必要時應(yīng)測定血中硫氰化物濃度。腎功能不全及甲狀腺功能低下時慎用，孕婦禁用。

【注意事項】^[4][6]

1. 使用過程中避光，調(diào)控滴速以防血壓驟降。

2. 長期、大量使用應(yīng)防止氰化物中毒及甲狀腺功能減退。

3 .停藥時應(yīng)逐漸減量，并加用口服血管擴(kuò)張劑，以免出現(xiàn)病狀反跳。

4. 本品溶液須臨用前配制并注意藥物是否全溶。應(yīng)嚴(yán)格避光使用，以免變質(zhì)。配制時間超過4h的溶液不宜使用。

5. 本品口服后在體內(nèi)形成硫氰酸鹽，故口服無效。

6. 藥物在體內(nèi)很快被代謝，t_1/2僅數(shù)分鐘，故作用短暫，停止滴注后，其作用迅速消失。

【制備】^[7]

硝普鈉的一種合成工藝，包括以下步驟：

1）合成亞硝基鐵氰化銅：在結(jié)晶罐中加入適量的純化水溶解亞硝基鐵氰化鉀，升溫至70??80℃使之完全溶解，并緩慢滴加五水硫酸銅水溶液，反應(yīng)完成保溫30分鐘后離心，將離心所得濾餅（亞硝基鐵氰化銅）投入至結(jié)晶罐中。

2）合成硝普鈉（亞硝基鐵氰化鈉）：按投料配比配制飽和碳酸氫鈉水溶液，并保溫在30??60℃間緩慢滴加到亞硝基鐵氰化銅中。反應(yīng)完畢后離心，收集濾液與洗液。

3）濃縮析晶：將收集的濾液與洗液抽至真空濃縮罐，緩慢滴加冰醋酸至沒有氣泡產(chǎn)生為止。打開真空泵并升溫至40??60℃，開始濃縮，濃縮至大量晶體析出后，關(guān)閉蒸汽閥、真空閥準(zhǔn)備結(jié)晶。

4）離心干燥：結(jié)晶完畢抽掉上清液，將晶體攪拌均勻離心，濾餅置不銹鋼盤中，真空干燥即得本品。

反應(yīng)原理如下：

【主要參考資料】

[1] 毛素芳; 晏廷念. 硝普鈉臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù).中國藥房, 2007, 18.29: 2319-2320.

[2] 李琦；楊磊.一種硝普鈉注射劑的制備方法. CN201410001464.4，申請日2014-01-02

[3] 注射用硝普鈉說明書

[4] 常用臨床藥物手冊

[5] 新編心血管藥物手冊

[6] 糖尿病藥物手冊

[7] 朱敏；賀蓮；張靜；陳鋒；吳鋒；陳敏；楊述.一種硝普鈉(亞硝基鐵氰化鈉)的合成工藝. CN201110406273.2，申請日2011-12-09