138060-07-8 / 3-氨基哌啶二鹽酸鹽的應用舉例

背景及概述^[1]

3-氨基哌啶二鹽酸鹽是一種有機中間體，應用制備選擇性二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑利拉利汀、阿格列汀。絲氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑，能維持體內腸促胰島素樣肽GLP-1(glucagon-likepeptide-1)和葡萄糖依賴性促胰島素多肽GIP的水平，促進胰島素的分泌，發揮降糖療效，用于2型糖尿病患者的血糖控制，為口服治療2型糖尿病藥物。

應用^[1-3][5]

應用一、

CN201310533972.2公開了一種(R)-2-〔(6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基〕芐腈苯甲酸，即苯甲酸阿格列汀的制備與純化工藝。是以6-氯-3-甲基尿嘧啶為起始原料，以甲苯為溶劑在堿性條件下與2-氰基芐溴反應得到2-((6-氯-3-甲基-2-1,4-二氧代-3,4-二氫嘧啶-1(2H)-基)甲基)芐腈(III)，繼而以異丙醇為溶劑在堿性條件下與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽發生取代反應，反應完全后，加水，調pH值到酸性，萃取，除去大部分二聚體雜質以及殘留原料及其他雜質,碳酸鉀調水相至堿性，二氯甲烷提取取產品、濃縮得到阿格列汀的粗品，再經過重結晶，除去殘留的二聚體雜質，得到阿格列汀的精制品，后于苯甲酸成鹽制得苯甲酸阿格列汀,經過重結晶得到高純度的苯甲酸阿格列汀。本發明制備工藝簡單、原料價格低廉、反應產生雜質少、純化方法簡單、產品質量高。

應用二、

CN201310628452.X公開了一種阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制備方法。以碳酸鈉-異丙醇或者碳酸鉀-異丙醇作為反應試劑和反應溶劑，將2-(6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-1-基甲基)芐腈和(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽進行反應得阿格列汀；再將阿格列汀溶于無水乙醇與苯甲酸反應制得苯甲酸阿格列汀。該方法反應完全，收率高，產品純度高，而且反應試劑碳酸鈉或碳酸鉀是固體，反應完成后通過過濾操作即可從反應系統中除去，便于操作。

應用三、

CN201610099179.X一種高純度利拉利汀的簡易制備方法，包括：首先8-溴-3-甲基黃嘌呤與1-溴-2-丁炔反應，反應完全后不經處理，直接加入2-氯甲基-4-甲基喹唑啉，一鍋法制備利拉利汀的關鍵中間體8-溴-7-(2-丁炔-1-基)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮，中間體經過濾分離后，再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應，得含利拉利汀的溶液，含利拉利汀的溶液再經處理后，得利拉利汀純品。本發明關鍵中間體的制備采用一鍋法，便于操作，提高了收率，關鍵中間體經分離后再與(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽反應，從而得到高純度的利拉利汀，也最大程度的滿足了制藥企業生產和申報的要求。

應用四、

CN201410564807.8報道了一種制備曲格列汀的方法，所述的方法包括步驟：(1)在反應溶劑中，將2-(6-氯-3-甲基-2,4-二酮-3,4-二氫嘧啶-二氫-1-甲基)-4-F-苯甲腈(I)號物加入R-3-氨基哌啶二鹽酸鹽，冰浴滴加1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯，15-25℃，保溫反應2小時，(2)用鹽酸調節反應液至酸性，(3)加入有機溶劑并調節水相pH至堿性，萃取得到曲格列汀粗品，(4)用溶劑重結晶得到曲格列汀。本方法得到的曲格列汀可以有效控制色譜純度不低于99.0%，收率不低于75%，工藝簡單，成本低。

對映異構體檢測^[4]

(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽是琥珀酸曲格列汀合成過程中的重要起始物料，在合成過程中易產生對映異構體，如不能有效的控制(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的質量，將對琥珀酸曲格列汀原料藥的質量帶來極大的影響。因此建立并測定(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的對映異構體測定方法具有重要的意義。CN201910143910.8提供了一種3-氨基哌啶二鹽酸鹽對映異構體測定分析方法。采用在含水的有機溶劑中加入無機堿來游離3-氨基哌啶二鹽酸鹽，用芳香烴類酰氯與3-氨基哌啶反應形成穩定的衍生物，萃取，用液相色譜儀進行測定。該方法具有操作簡便，重復性好，精密度高，專一性好等優點。

儀器與條件：

高效液相色譜儀：Agilent 1100帶紫外檢測器。

色譜柱：DAICEL AD-H，4.6mm*250mm*5um

流動相：A：正己烷B：乙醇。

等度如下：0～15min，正己烷比例保持80％。

柱溫：35℃

流速：1ml/min

檢測波長：254nm

進樣體積：40ul

實施步驟：

1)稀釋液：200ml甲醇溶于200ml水中，混勻，超聲脫氣。

2)空白對照溶液A：準確稱取100mg碳酸鈉于20ml頂空瓶中，加入10ml稀釋液。超聲溶解，放置10min后加入0.5ml的苯甲酰氯反應30min。加入5ml正己烷反復震蕩十分鐘后靜置，溶液分層取上層有機相檢測。3)(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽對照品儲備液B：準確稱取12.5mg的(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽對照品于100ml量瓶中，加稀釋液溶解并稀釋至刻度搖勻。

4)系統適用性溶液C：稱取25mg的(R)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的對照品和25mg的(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽的對照品于20ml頂空瓶中，加入100mg碳酸鈉，用9ml的50％乙醇水溶液。超聲溶解，放置10min后加入0.5ml的苯甲酰氯反應30min。加入5ml正己烷反復震蕩10min后靜置，溶液分層取上層有機相檢測。

5)(S)-3-氨基哌啶二鹽酸鹽對照品溶液D：精密量取1ml的B于20ml頂空瓶中，加入100mg碳酸鈉和加9ml的50％乙醇水溶液超聲溶解，放置10min后加入0.5ml的苯甲酰氯反應30min。加入5ml正己烷反復震蕩十分鐘后靜置，溶液分層取上層有機相檢測。

本方法利用3-氨基哌啶二鹽酸鹽分子中含有2個氨基這一特征，可改造其特性使之轉換適合用液相色譜定量分析的分子結構。利用氨基能夠與芳香烴類酰氯快速定量反應的這一特征。除此之外，該衍生物在紫外檢測器上有較好的紫外吸收，過量的芳香烴類酰氯與無機堿(碳酸鈉或碳酸鉀)反應生成鹽，通過萃取劑將衍生物萃取出來，適合正相色譜分析。

參考文獻

[1] CN201310533972.2一種苯甲酸阿格列汀的制備方法

[2] CN201310628452.X阿格列汀和苯甲酸阿格列汀的制備方法

[3] CN201610099179.X一種高純度利拉利汀的簡易制備方法

[4] [中國發明] CN201910143910.8 一種3-氨基哌啶二鹽酸鹽對映異構體測定分析方法

[5]CN201410564807.8一種制備曲格列汀的方法