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在抗抑郁藥的基礎(chǔ)上聯(lián)用其他藥物提升療效，這一做法在臨床中相當(dāng)常見。如哈佛南岸計劃精神藥理學(xué)規(guī)范抑郁癥治療流程建議，除心理治療及生活方式干預(yù)（如鍛煉）外，其他增效抗抑郁手段還包括：
1. 自然療法：Ω-3脂肪酸，L-甲基葉酸，光照治療
2. 抗精神病藥：阿立哌唑，利培酮，喹硫平
3. 抗抑郁藥：安非他酮，丙米嗪，米氮平
4. 鋰鹽
5. 甲狀腺素（T3）
如果快速起效是當(dāng)務(wù)之急，聯(lián)用抗精神病藥可能是最好的選擇；如果想要耐受性好，則可以考慮安非他酮或某種自然療法；如果患者存在顯著的自殺風(fēng)險，不要忘記鋰鹽出色的抗自殺效應(yīng)。
然而，如果失眠是抑郁患者的主訴之一呢？米氮平固然可以考慮，但該藥常導(dǎo)致體重增加，且在近年來的多項設(shè)計精良的增效治療研究中表現(xiàn)并不理想。
當(dāng)一名正在使用抗抑郁藥的患者持續(xù)存在抑郁及失眠時，一種標(biāo)準(zhǔn)的助眠藥或許可以幫到他/她。并且，此時這種藥物并不僅僅扮演「睡覺藥」的角色。
二十一世紀(jì)初，有研究者試圖探討以下課題——助眠藥能否改善抑郁伴失眠患者的心境癥狀。研究結(jié)果并未完全如研究者的預(yù)期，但一種擁有抗抑郁潛力的助眠藥卻逐漸浮出水面。
事實上，過去人們認(rèn)為，助眠藥可通過鎮(zhèn)靜作用惡化抑郁，而1999年的一項研究在一定程度上減輕了人們的這一顧慮。該研究評估了唑吡坦治療SSRI所致失眠的療效，而受試者的其他抑郁癥狀已基本康復(fù)。結(jié)果顯示，唑吡坦不僅改善了這些患者的失眠，其鎮(zhèn)靜效應(yīng)也并未導(dǎo)致抑郁的惡化。
在這一背景下，一個研究團(tuán)隊在右佐匹克隆廠家的資助下開展了一項大規(guī)模研究，以評估該藥能否更進(jìn)一步——不僅不惡化抑郁，而且能改善抑郁。該研究共納入了545名抑郁伴失眠患者，將其隨機(jī)分入氟西汀+右佐匹克隆3mg組或氟西汀+安慰劑組，治療8周。
結(jié)果顯示，右佐匹克隆不僅改善了睡眠癥狀，還改善了與睡眠無顯著關(guān)聯(lián)的心境癥狀；相比于安慰劑組，右佐匹克隆組患者得以更快、更徹底地從抑郁中恢復(fù)。
隨后，同一個研究團(tuán)隊試圖使用相似的研究設(shè)計在一項大規(guī)模研究中復(fù)制上述結(jié)果，但這次的助眠藥換成了唑吡坦緩釋劑型。結(jié)果顯示，唑吡坦緩釋劑型也改善了患者的睡眠，但并未展現(xiàn)出改善心境的效果。此后，中國的一項研究再次得到了陰性結(jié)果，而針對存在失眠及自殺傾向的抑郁患者，在SSRI的基礎(chǔ)上聯(lián)用唑吡坦也未能提升心境或減輕自殺傾向。
另一方面，右佐匹克隆卻高歌猛進(jìn)，在另外兩項研究中展現(xiàn)出同時改善失眠及心境癥狀的效應(yīng)；其中一項研究中，受試者包括存在失眠及抑郁癥狀的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性。此外，一項與上文右佐匹克隆輔助治療抑郁設(shè)計相似的大規(guī)模研究顯示，與SSRI聯(lián)用時，右佐匹克隆還有助于改善廣泛性焦慮障礙（GAD）癥狀。
事實上，開展上述唑吡坦及右佐匹克隆研究的學(xué)者存在很大的重疊；這些人有著共同的研究興趣，即助眠藥能否間接改善心境。然而直到今天，仍然只有右佐匹克隆展現(xiàn)出與眾不同的抗抑郁療效。雷美替胺對雙相障礙復(fù)發(fā)有輕度的預(yù)防作用，但目前尚無治療抑郁的證據(jù)。
由于缺乏與其他助眠藥的頭對頭比較研究，右佐匹克隆所展現(xiàn)出的抗抑郁特性究竟只是統(tǒng)計學(xué)上的偶然，還是不同藥物之間確有區(qū)別，目前并無定論。然而，右佐匹克隆在作用機(jī)制上的確擁有不同尋常的特征，或許可以解釋其抗抑郁療效。
圖1 Z藥的GABAA受體作用效應(yīng)及半衰期（Stahl SM. 2014）
具體而言，苯二氮?對GABAA受體的效應(yīng)更廣泛，不僅作用于可以誘導(dǎo)睡眠的GABAA受體α1亞單位，還作用于與焦慮和抑郁有關(guān)的α2和α3亞單位。然而，Z藥針對GABAA受體的效應(yīng)則相對局限，如扎來普隆及唑吡坦均選擇性地作用于α1亞單位（如圖1），這也可以解釋此類藥物為什么能改善睡眠，但總體上并不能改善焦慮。
然而，右佐匹克隆是一個例外：該藥可作用于GABAA受體的全部亞單位，且針對α2和α3亞單位的選擇性可能更強(qiáng)。并且，右佐匹克隆的活性代謝產(chǎn)物，即去甲佐匹克隆，是一種選擇性α2和α3亞單位部分激動劑，而對α1亞單位的效應(yīng)很弱（有助于減少日間鎮(zhèn)靜）。
動物模型中，去甲佐匹克隆展現(xiàn)出了抗焦慮效應(yīng)，同時不導(dǎo)致鎮(zhèn)靜或運動功能損害。去甲佐匹克隆在人類中的效應(yīng)尚未得到充分的描述，但上述研究已經(jīng)給了我們一些積極的暗示。并且，右佐匹克隆的生產(chǎn)廠家也已經(jīng)為去甲佐匹克隆申請了專利，將其視為潛在的抗焦慮產(chǎn)品。
從這個角度出發(fā)，右佐匹克隆其實有些像苯二氮?。已有至少三十項對照研究使用苯二氮?輔助治療抑郁及加快抗抑郁藥起效；大部分此類研究中，苯二氮?的抗抑郁效應(yīng)獨立于其抗焦慮效應(yīng)，正如右佐匹克隆的抗抑郁效應(yīng)獨立于其助眠效應(yīng)。
盡管擁有大量研究證據(jù)，但由于潛在的耐受及濫用風(fēng)險，臨床使用苯二氮?往往存在顧慮。右佐匹克隆同樣存在上述風(fēng)險，但上文介紹過的研究為我們提供了一些好消息：有的研究中，右佐匹克隆在使用2個月后被替換為安慰劑，但患者既已獲得的抗抑郁及抗焦慮收益并未因此而損失，也未出現(xiàn)反跳性失眠；有的研究中，右佐匹克隆即便已經(jīng)停用，患者的睡眠模式仍持續(xù)得到改善。
那么問題來了：我們究竟能否將右佐匹克隆「提拔」為增效抗抑郁藥物？有這個可能性，畢竟右佐匹克隆增效抗抑郁的陽性證據(jù)甚至多過某些已經(jīng)被寫進(jìn)指南的增效藥物。然而，有兩點需要注意：
第一，右佐匹克隆僅在那些共病失眠的患者中得到了研究，而并非所有的抑郁患者均存在顯著失眠。
第二，現(xiàn)有研究中，右佐匹克隆治療都是與抗抑郁藥同步啟動的；如果晚些時候聯(lián)用，如患者既往已有治療失敗史，右佐匹克隆還能否帶來抗抑郁獲益，無從得知。
無論如何，針對抑郁或GAD患者選擇助眠藥時，右佐匹克隆應(yīng)被納入考慮。患者無需長時間使用右佐匹克隆，大部分患者可以在癥狀改善后順利停用。為增加患者成功停藥的可能性，啟動右佐匹克隆治療時就應(yīng)抱著短期使用的想法，并指導(dǎo)患者接受行為干預(yù)，以實現(xiàn)睡眠的長治久安。