139306-10-8 / 3-(1-(S)-(N,N-二甲基氨基)乙基)苯酚的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)是由瑞士Novartis公司研發(fā)的抗老年癡呆藥，又名艾斯能，是一種氨基甲酸酯類的可逆性膽堿酯酶抑制劑，屬于第三代改善膽堿系統(tǒng)功能的藥物，它除了可以抑制乙酰膽堿酯酶外，還可抑制丁酰膽堿酯酶，發(fā)揮雙重抑制作用，療效確切穩(wěn)定，1997年在瑞士上市。2000年6 月，我國國家藥品食品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)重酒石酸卡巴拉汀(Ⅳ)進(jìn)入中國市場(chǎng)。

(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)是將降糖藥重酒石酸卡巴拉汀的關(guān)鍵中間體。在現(xiàn)有技術(shù)中，通常使用(S)-(+)-樟腦-10-磺酸作為拆分劑。但是要得到光學(xué)活性合格的產(chǎn)品存在重結(jié)晶現(xiàn)象，且存在操作繁瑣、成本高、回收率較低的問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

應(yīng)用^[2-3]

(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)是將降糖藥重酒石酸卡巴拉汀的關(guān)鍵中間體使合成卡巴拉汀及其酒石酸鹽的關(guān)鍵中間體，有研究以間甲氧基苯乙酮為起始原料，經(jīng)還原得到1-(3-甲氧苯基)乙醇；再氯代得到1-(氯乙基)-3-甲氧基苯；再與鹽酸二甲胺作用得到1-(3-甲氧苯基)-N，N-二甲基乙胺；脫甲基得3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚；再與(s)-(+)-樟腦-10-磺酸成鹽拆分，重結(jié)晶，解離得(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚。

然后再以乙胺為原料，與甲酸乙酯反應(yīng)得到甲酰乙胺；接著與三氯氧磷反應(yīng)得到亞胺中間體；硼氫化鈉還原得甲乙胺；再與三光氣作用得到N-甲基-N-乙基甲酰氯。最后用(s)-3-[1-(二甲胺基)乙基]苯酚與N-甲基-N-乙基甲酰氯縮合，再與左旋酒石酸成鹽得重酒石酸卡巴拉汀。此方法原料易得，操作簡(jiǎn)便，成本低，收率高，污染小，是目前全新的一條合成路線。

還有研究以(R,S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚為原料，用S-(+)-樟腦磺酸拆分后，得到對(duì)映純的(S)-3-(1-(二甲氨基)乙基)苯酚；再與N-乙基-N-甲基氨基甲酰氯對(duì)接得到卡巴拉汀游離堿，最后與L-(+)-酒石酸成鹽得到重酒石酸卡巴拉汀。通過對(duì)原料合成過程進(jìn)行處理，中間體精制中利用酸堿交替除雜，以及后期純化用丙酮打漿等工藝控制，得到一種制備重酒石酸卡巴拉汀的方法，本方法不僅提高了產(chǎn)品純度和收率，使異構(gòu)體雜質(zhì)更能有效控制，而且大大降低成本，簡(jiǎn)化工藝，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

制備^[1,4]

方法1：制備(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的方法包:括：

1)(RS)間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(II)在醇溶劑或乙酸乙酯中與L-(+)-酒石酸成鹽，結(jié)晶，過濾，分離得(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺L-酒石酸鹽，再經(jīng)堿析獲得(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(III)；

2)(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(III)在醇溶液中加甲醛溶液或聚甲醛，雷氏鎳催化，室溫，常壓或低壓氫化，胺甲基化同時(shí)去芐基，得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)；

3)步驟(1)分離(S)-間芐氧基-α，N-二甲基芐胺L-酒石酸鹽結(jié)晶后的拆分母液，經(jīng)堿析，游離出(R)及部分(S)構(gòu)型的間芐氧基-α，N-二甲基芐胺堿基，在有機(jī)溶劑中，以堿為催化劑，95-105℃反應(yīng)1-3小時(shí)得(RS)間芐氧基-α，N-二甲基芐胺(II)。

方法2：(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅲ) 的拆分方法，包括：將一定比例的(S)3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅱ) 和二萘磷酸(Ⅰ)于0℃-80℃的條件下在有機(jī)溶劑中，在常壓下進(jìn)行結(jié)晶反應(yīng):至少8小時(shí)后，將反應(yīng)液抽濾得到濾餅，然后將濾餅于0℃-100℃的條件下在堿溶液中進(jìn)行解鹽反應(yīng)，以得(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅲ)。具體操作步驟為：在(S)3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚(Ⅱ)6.00kg中加入無水乙醇15kg，35℃攪拌溶解，反應(yīng)液全部溶解后，再慢慢滴加二萘磷酸(Ⅰ)8.86kg與無水乙醇9.00kg所組成的混合溶液，在攪拌裝置中進(jìn)行機(jī)械攪拌。

在攪拌過程中不斷有固體析出，該固體為(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚二萘磷酸鹽。反應(yīng)8h后，將反應(yīng)液抽濾，得濕品12.00kg。取10kg低溫干燥后的(S)-3-[1-二甲基氨基乙基]苯酚二萘磷酸鹽溶入240kg的水中，再放置于攪拌裝置進(jìn)行機(jī)械攪拌，降溫至5℃，滴加濃度為0.1％的氫氧化鈉溶液12L。氫氧化鈉溶液的滴加過程中保持溫度不高于5℃，滴加完畢后，保溫?cái)嚢柽^12小時(shí)后大量固體析出，并將反應(yīng)液抽濾，得濕品4.7kg。濕品放置于室溫真空干燥箱中干燥得(S)-3-[1-二甲基氨基乙基] 苯酚(Ⅲ)的成品2.5kg，成品的光學(xué)純度為98.76％。

主要參考資料

[1] CN201510728607.6(S)-3-[1-(二甲基氨基)乙基]苯酚(Ⅲ)的拆分方法

[2] CN200910011751.2一種重酒石酸鹽卡巴拉汀的制備方法和應(yīng)用

[3] CN201610896773.1一種重酒石酸卡巴拉汀的制備方法

[4] CN200910055549.X(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制備方法