13991-36-1 / 4-溴巴豆酸的制備

背景及概述^[1-2]

4-溴巴豆酸是一種醫(yī)藥中間體，可由巴豆酸為原料，通過溴代反應(yīng)得到。4-溴巴豆酸可用于制備FGFR抑制劑(S,E)-5-氨基-3-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(1-(4-甲氧基丁-2-烯酰基)吡咯 烷-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。

制備^[1-2]

報道一、

在250ml三口燒瓶中加入巴豆酸(10g，116.2mmol)、化合物NBS (N-溴代丁二酰 亞胺)(23g，127.8mmol)和苯(100ml)，攪拌至分散均勻。升溫至84℃使反應(yīng)回流，此過程反 應(yīng)液的顏色由黃色逐漸變?yōu)殚偌t色。快速加入偶氮二異丁腈(0.57g，3.47mmol)，數(shù)分鐘后 溶液變澄清，顏色變?yōu)闇\黃色，保持溫度不變繼續(xù)攪拌2.5h，TLC監(jiān)測至反應(yīng)完成。冷卻至0 ℃，有白色副產(chǎn)物以晶體形式析出，過濾，甲苯洗滌濾餅，產(chǎn)物在濾液中，無水Na₂SO₄干燥有 機(jī)相，旋干濾液，得到粗產(chǎn)品，柱層析純化，石油醚：乙酸乙酯(冰醋酸)＝4:1(5‰)洗脫得到4-溴巴豆酸的紅色固體18.5g，產(chǎn)率：91.3％。

報道二、

將(E)-4-溴丁-2-烯酸甲酯（3g，16.8mmol）、氫氧化鋰一水合物（1.1g，25.3mmol）、 四氫呋喃（50mL）和水（50mL）在0℃混合并繼續(xù)攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，用石油醚洗去四氫 呋喃，水相用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH = 1，然后用乙酸乙酯（100mL×2）萃取。有機(jī)相合并后在減壓 下除去溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物4-溴巴豆酸（2.3g，黃色油狀物），產(chǎn)率83%。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明] CN201710482163.1 一種氯苯-吡啶類化合物及其應(yīng)用

[2] [中國發(fā)明] CN201610833890.3 炔代雜環(huán)化合物、其制備方法及其在醫(yī)藥學(xué)上的應(yīng)用