140-40-9/醋胺硝唑的用途

【背景及概述】^[1][2]

被忽視的原生動物疾病是一組熱帶感染疾病，特別是在低收入人群中流行，影響數(shù)億人和動物。但是，這些感染也存在于美國并且更發(fā)達(dá)國家。毛滴蟲病是由毛滴蟲(Trichomonas)引起的，寄生在人體的毛滴蟲有三種：陰道毛滴蟲(Trichomonasvaginalis)，人毛滴蟲(Trichomonas hamims)和口腔毛滴蟲；分別寄生于泌尿生殖系統(tǒng)、腸道和口腔，由它們引起的疾病分別稱為陰道毛滴蟲病、人毛滴蟲病和口腔毛滴蟲感染，與皮膚病有關(guān)的是陰道毛滴蟲，引起滴蟲性陰道炎。患者以青中年女性為主，但任何年齡均可感染，有報道近17%的感染者是出生1天到1個月的嬰幼兒。

本病主要通過性交傳播，新生兒通過母體產(chǎn)道時可能會感染陰道毛滴蟲，兒童患者要考慮性虐待的可能。此外，本病也可通過浴池、浴盆、毛巾、游泳池、游泳衣褲及不潔器械而相互傳播。

醋胺硝唑中文別名2-乙酰氨基-5-硝基噻唑，為一種硝基化合物，CAS號為140-40-9，分子式C₅H₅N₃O3S，分子量187.17600，熔點263°C (dec.)，沸點303.8ºC at 760mmHg，密度1.598g/cm3，閃點137.5ºC，折射率1.666，蒸氣壓0.000911mmHg at 25°C。1955年，S. R. M. Bushby和F. C. Copp在研究硝基噻唑衍生物的抗毛滴蟲作用時，發(fā)現(xiàn)醋胺硝唑?qū)γ蜗x增殖有很強的抑制作用。接著，C. Cosar和L. Julou報道，甲硝唑也有很強的抗毛滴蟲作用。現(xiàn)已知道，甲硝唑除有抗毛滴蟲作用外，對阿米巴痢疾、蘭伯氏鞭毛蟲癥及厭氣菌亦有作用。這些硝基化合物，在臨床上以口服或陰道給藥，主要用于毛滴蟲陰道炎或尿道炎。副作用有輕微的胃腸功能損害。

【用途】^[2]

醋胺硝唑適用于口服治療毛滴蟲病，也可用于阿米巴和腸道細(xì)菌感染的治療。也可作為反應(yīng)原料用于制備一種治胃及十二指腸潰瘍的硝鉍唑。其應(yīng)用舉例如下：

用于制備硝鉍唑。硝鉍唑主要是用于治療各種急慢性胃炎、腸炎、胃與十二指腸潰瘍，也是用于菌痢、啊米巴病、滴蟲病及各種厭氧菌感染卓有療效的藥物。它是由5-硝基咪唑類衍生物與鉍鹽類化合物組成，其配比是0.05-2.5∶0.1-12。優(yōu)選5-硝基咪唑類衍生物與鉍鹽類化合物的配比為1.25∶0.55。5-硝基咪唑類衍生物可采用甲硝唑、苯酰甲硝唑、阿扎硝唑、哌硝唑、醋胺硝唑，可采用第二代5- 硝基咪唑類衍生物替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑、尼基唑的任何一種。

這些藥物包括醋胺硝唑的主要有效用途，都是以殺滅(或抑制致死)幽門螺旋桿菌、厭氧菌、毛滴蟲、阿米巴、賈第蟲等為主，這些藥物包括醋胺硝唑的藥理和藥效機理，全都大同小異，鉍鹽類化合物可采用次碳酸鉍、次硝酸鉍、次枸櫞酸鉍、堿式?jīng)]子酸鉍的任何一種。這些藥物的統(tǒng)一作用是輕微中和胃酸、吸附胃腸道細(xì)菌、病毒、毒素，在發(fā)炎的胃腸粘膜及潰瘍面形成保護(hù)膜，同時也是把病菌和毒素阻止在胃腸腔，使之不與粘膜接觸而排出體外，還可與腸內(nèi)異常發(fā)酵產(chǎn)生的硫化氫結(jié)合減少腸蠕動。

5-硝基咪唑類衍生物包括醋胺硝唑，口服吸收快而完全，生物利用度高，能經(jīng)微循環(huán)充分輸送到患病的各個器官組織去殺滅病原菌，與此同時，也彌補了鉍鹽類藥物不能被吸收到體液輸送到病變組織的短處，以充足的鉍鹽內(nèi)服到胃腸道，轉(zhuǎn)化為鉍離子殺滅清除粘附寄生在胃和十二指腸粘膜上和游離在胃腸道的幽門螺旋桿菌等病原菌，同時也發(fā)揮本藥對胃腸病變粘膜及潰瘍面形成的保護(hù)膜的保護(hù)作用，防止或減少胃酸、胃液對這些病變部位的侵蝕和刺激，這就彌補了5-硝基咪唑類衍生物不具備和不充分具備這些作用的短處。

【制備】^[3]

向2-氨基-5-硝基-1，3-噻唑（0.0027mol）的乙二醇二甲醚溶液中加入三乙胺（0.0034mol，1.25當(dāng)量）。攪拌反應(yīng)混合物5℃30分鐘，之后，滴加氯甲酸甲酯（0.0034摩爾，1.25當(dāng)量）。攪拌反應(yīng)混合物回流5小時，TLC檢測反應(yīng)，

真空除去溶劑，用飽和NaHCO₃溶液中和殘余物，水層用乙酸乙酯（3~15mL）萃取，用水洗滌，用無水Na₂SO 4干燥。將溶劑真空蒸發(fā)，沉淀的固體用乙醇重結(jié)晶的產(chǎn)品醋胺硝唑。產(chǎn)率：82％，熔點：243-244℃。

【主要參考資料】

[1] 中國臨床皮膚病學(xué)·上

[2] 姜恩榮.硝鉍唑. CN97105966.7，申請日1997-07-11

[3] Nava-Zuazo C， Chávez-Silva F， Moo-Puc R， et al. 2-acylamino-5-nitro-1， 3-thiazoles：preparation and in vitro bioevaluation against four neglected protozoan parasites[J]. Bioorganic & medicinal chemistry， 2014， 22(5)：1626-1633.